包含促滤泡素抑制素结构域的蛋白质制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一个促滤泡素抑制素结构域的蛋白质调节生长和分化因子－８（ＧＤＦ－８）的水平或活性的用途。更特别地，本发明专利技术涉及利用除了促滤泡素抑制素本身外的包含至少一个促滤泡素抑制素结构域的蛋白质，治疗与ＧＤＦ－８的水平或活性的调节相关的病症。本发明专利技术可用于治疗肌肉疾病和病症，特别是随肌肉组织的增加而治疗有效的肌肉疾病和病症。本发明专利技术也用于治疗与新陈代谢、脂肪组织和骨退化相关的疾病和病症。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及利用包含至少一个促滤泡素抑制素(follistain)结构域的蛋白质来调节生长和分化因子-8(GDF-8)的水平或活性的用途。更特别的，本专利技术涉及包含至少一个促滤泡素抑制素结构域的蛋白质(不包括促滤泡素抑制素本身)在治疗与GDF-8水平或活性的调节相关的病症中的用途。本专利技术用于治疗肌肉疾病和病症，特别是随肌肉组织的增加而治疗有效的肌肉疾病和病症。本专利技术也用于治疗与新陈代谢、脂肪组织和骨退化相关的疾病和病症。
技术介绍
生长和分化因子-8(GDF-8)，亦称为肌肉生长抑制素(myostatin)，是结构上相关的生长因子的转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员，所有的生长因子具有重要的生理学生长调节和形态发生的特性(Kingsley等人，(1994)Genes Dev.，8133-46；Hoodless等人(1998)Curr.Topics Microbiol.Immunol.，228235-72)。GDF-8是骨骼肌质量的负调节物，并且对鉴定调节其生物活性的因子相当有兴趣。例如GDF-8在发育和成体骨骼肌中高表达。转基因小鼠中GDF-8的无效突变特征为骨骼肌的明显肥大和增生(McPherron等人，(1997)Nature，38783-90)。类似的骨骼肌质量增加在牛GDF-8的天然存在的突变中是明显的(Ashmore等人(1974)Growth，38501-507；Swatland和Kieffer(1994)J.Anim.Sci.，38752-757；McPherron和Lee(1997)Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，9412457-12461；和Kambadur等人(1997)Genome Res.，7910-915)。最近的研究已经显示人类中与HIV感染有关的肌肉损耗伴随GDF-8蛋白质表达的增加(Gonzalez-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，9514938-43)。此外，GDF-8可以调节肌肉特异性酶的产生(例如，肌酸激酶)以及调节成肌细胞的增殖(WO 00/43781)。许多人和动物的病症与肌肉组织的损失或功能性损伤相关。迄今为止，很少存在对这些病症可靠或有效的治疗。然而，与这些病症有关的可怕症状可基本上在患有这些病症的患者中通过使肌肉组织量增加的治疗而减轻。虽然并不治愈该病症，但这种治疗可显著改善这些患者的生活质量并且可以改进这些疾病的一些效果。因此，在本领域中有必要鉴定可在患这些病症的患者中促进肌肉组织整体增加的新疗法。除骨骼肌中GDF-8的生长调节和形态发生的特性外，GDF-8也可参与许多其他的生理学过程(例如，葡萄糖体内稳态)，以及例如在类型2糖尿病和例如肥胖的脂肪组织病症发展过程中的异常状况。例如，GDF-8调节前脂肪细胞分化为脂肪细胞(Kim等人(2001)B.B.R.C.281902-906)。因此，GDF-8的调节也可用于治疗这些疾病。GDF-8蛋白质是作为由氨基末端的前肽和羧基末端的成熟结构域组成的前体蛋白质而合成的(McPherron和Lee，(1997)Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，9412457-12461)。切割前，该前体GDF-8蛋白质形成同型二聚体。随后氨基末端的前肽从成熟的结构域上切割下来。切割下来的前肽可保持与成熟的结构域二聚体非共价结合，使其生物活性失活(Miyazono等人，(1988)J.Biol.Chem.，2636407-6415；Wakefield等人(1988)J.Biol.Chem.，2637646-7654；和Brown等人(1990)Growth Factors，335-43)。相信2种GDF-8前肽与GDF-8成熟二聚体结合(Thies等人(2001)Growth Factors，18251-259)。由于这种失活的特性，前肽被称为″潜在相关的肽″(LAP)，并且成熟结构域和前肽的复合物通常称为″小的潜在的复合物″(Gentry和Nash(1990)Biochemistry，296851-6857；Derynck等人(1995)Nature，316701-705；和Massague(1990)Ann.Rev.CellBiol.，12597-641)。已知其他蛋白质是与GDF-8或结构上相关的蛋白质结合，并抑制其生物活性。具有这种抑制作用蛋白质包括促滤泡素抑制素(Gamer等人(1999)Dev.Biol.，208222-232)。相信当前肽被除去时，GDF-8的成熟结构域作为同型二聚体是有活的。显而易见，GDF-8参与许多决定性的生物进程的调控。由于它在这些过程中的关键功能，GDF-8可能是用于治疗介入所需的目标。特别地，可使用抑制GDF-8活性的治疗剂治疗人或动物的病症，其中肌肉组织的增加是治疗有效的。包含至少一个促滤泡素抑制素结构域的已知蛋白质在许多生物进程中，特别是在TGF-β超家族信号传导的调节和细胞外基质介导过程例如细胞粘附的调节中发挥作用。促滤泡素抑制素、与促滤泡素抑制素相关的基因(FLRG，FSRP)和与促滤泡素抑制素相关的蛋白质(FRP)，通过经TGF-β的转录调节(Bartholin等人(2001)Oncogene，205409-5419；Shibanuma等人(1993)Eur.J.Biochem.21713-19)或通过它们拮抗TGF-β信号传导途径的能力(Phillips和de Kretser(1998)Front.Neuroendocrin.，19287-322；Tsuchida等人(2000)J.Biol.Chem.，27540788-40796；Patel等人(1996)Dev.Biol.，178327-342；Amthor等人(1996)Dev.Biol.，178343-362)而都与TGF-β信号传导相联系。括号中蛋白质的名称是备选名称。胰岛素生长因子结合蛋白7(IGFBP7，mac25)，包含至少一个促滤泡素抑制素结构域，结合胰岛素并随后阻断与胰岛素受体的相互作用。此外，IGFBP7已经显示结合一种TGF-β家族成员的活化素(Kato(2000)Mol.Med.，6126-135)。集聚蛋白和与集聚蛋白相关的蛋白质包含9个以上的促滤泡素抑制素结构域并且从神经细胞分泌以促进乙酰胆碱受体和参与形成突触的其他分子的聚集。已经表明促滤泡素抑制素结构域可能帮助生长因子定位于突触(Patthy等人(1993)Trends Neurosci.，1676-81)。骨粘连蛋白(SPARC，BM40)和hevin(SC1，mast9，QR1)是与细胞外基质的蛋白质相互作用并且调节细胞生长和粘附的紧密相关的蛋白质(Motamed(1999)Int.J.Biochem.Cell.Biol.，311363-1366；Girard和Springer(1996)J.Biol.Chem.，2714511-4517)。这些蛋白质包含至少一个促滤泡素抑制素结构域。其他的促滤泡素抑制素结构域蛋白质已经被NCBI数据库(国家生物技术信息中心，Bethesda，马里兰州，美国)描述或公开，然而它们的功能目前是未知的。这本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包括：ｉ）包含至少一个促滤泡素抑制素结构域的至少一种蛋白质，其中该蛋白质不是促滤泡素抑制素，和ｉｉ）至少一种药物学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ希尔，NM沃尔夫曼，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]