【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。
技术介绍
1、ras蛋白是一种位于细胞膜上的分子量为21kda的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(gtp)结合蛋白，由188或189个氨基酸构成。ras蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性则是通过与gtp或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(gdp)的结合进行调节。当ras蛋白与gdp结合时，处于“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)催化ras蛋白释放出gdp，与gtp结合，处于“活化”状态。与gtp结合的ras蛋白能够活化下游的蛋白，激活下游信号通路。ras蛋白本身具有弱的gtp酶活性，能够水解gtp到gdp，从而实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要gtp酶激活蛋白(gap)参与，它能与ras蛋白相互作用并大大促进其水解gtp到gdp的能力。任何在ras蛋白中的影响其自身的gtp酶活性或其与gap相互作用或其水解gtp到gdp的能力的突变，将会导致所述ras蛋白处于延长的活化状态，延长活化的ras蛋白继续给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终可能导致癌症。ras基因家族三个成员：kras、nras和hras。
2、kras突变是最常见的致癌驱动因子，存在于多种肿瘤中：肺腺癌(32％)、结直肠癌(41％)、胰腺癌(86％)。kras突变又以第12位密码子的g12突变最为常见，例如，在kras突变的肺腺癌、结直肠癌及胰腺癌中，g12突变又分别占85％、68％及91％；
3、目前仅有靶向kras g12c突变的抑制剂上市，靶向kras g12d突变的抑制剂也即将进入临床研究，而从kras g12c抑制剂中获益的患者群体只占携带kras变异群体的一小部分，超过85％的kras突变癌症仍然缺乏有效的治疗方法(参见marco,h.h.et al.cancerdiscov 12,924(2022))，患者仍然需要靶向其他kras变异(如g12v，g12r，g12a)的疗法。
4、pan-kras抑制剂可抑制多种kras突变体，有治疗更广泛的患者群体的潜力，存在巨大的未被满足的临床需求。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是现有技术中pan-kras抑制剂结构单一的问题，而提供了一种四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。本专利技术的化合物对细胞ba/f3kras g12c、ba/f3kras g12d、ba/f3 kras g12v、ba/f3 kras g12a、ba/f3 kras g12r、ba/f3 kras g12s、ba/f3 kras g13c、ba/f3 kras g13d、ba/f3 kras q61h、ba/f3 kras q61k、ba/f3 kras q61r、h358、aspc-1、capan-1、h727、a549、hct116、h460、mkn-1和psn-1中的一种或多种的增殖有抑制活性，有望治疗和/或预防由kras g12c、kras g12d、kras g12v、kras g12a、kras g12r、kras g12s、kras g13c、kras g13d、kras q61h、kras q61k和krasq61r中的一种或多种介导的多种疾病。
2、本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
3、本专利技术提供一种如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
4、
5、其中，
6、x1为-cr5-或-n-；
7、y1为-o-、-s-、-nr6-、-s(o)2-、-so-、-c(＝o)-、-nr6c(＝o)-、-(cr7r7)p1-、-c(＝o)o-或-
8、c(＝o)nr6-；
9、y2为-(cr7r7)p2-、-nr6-、-c(＝o)(cr7r7)p3-、-o(cr7r7)p4-或-nr6(cr7r7)p5-；
10、或者，y2中的环碳原子或环氮原子与其相邻环原子一起形成双键；
11、p1、p2、p3、p4和p5各自独立地为0、1、2或3；
12、每个r1各自独立地为氘、卤素、-cn、-oh、氧代基(＝o)、-n(r6)2、-c(＝o)n(r6)2、c1-c6烷基、被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、被一个或多个r1b取代的c1-c6烷基-o-、c2-c6烯基、c2-c6炔基、被一个或多个r1c取代的c2-c6烯基、被一个或多个r1d取代的c2-c6炔基、-c(＝o)h、-co2r5、5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
13、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基、被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基、被一个或多个r1e取代的5-10元杂芳基或被一个或多个r1f取代的3-7元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
14、或者，相邻环碳原子上的两个r1稠合成4-10元杂环基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基、被一个或多个r1g取代的4-10元杂环基、被一个或多个r1h取代的5-10元杂芳基或被一个或多个r1i取代的3-7元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
15、n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
16、每个r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f、r1g、r1h和r1i各自独立地为氘、-cn、卤素、-oh、氧代基(＝o)、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或-n(r6)2；
17、l为-o-(cr7r7)n1-、-s-(cr7r7)n2-、-n(r6)-(cr7r7)n3-、-so-(cr7r7)n4-或-so2-(cr7r7)n5-；
18、n1、n2、n4、n5和n6各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)；
19、n3为1，2或3；
20、r2为-cooh、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nhc(＝nh)nh2、-c(o)n(r6)2、-(ch2or6)(ch2)n6or6、-nr6c(＝o)-c6-c10芳基、-c(＝o)o-c1-c6烷基、被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个r2b取代的3-7元环烯基、被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基、被一个或多个r2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足如下条件中的一种或多种：
3.如权利要求1所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
4.如权利要求1-3任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
5.如权利要求1-3任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
6.如权利要求1所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物为以下的方案1、方案2、方案3或方案4：
7.如权利要求
8.一种药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；所述物质A为如权利要求1-7任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
9.一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述物质A为如权利要求1-7任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
10.一种物质A在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；所述物质A为如权利要求1-7任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述物质A可为治疗有效量的；
11.一种物质A在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防癌症；所述物质A为如权利要求1-7任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述物质A可为治疗有效量的；
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足如下条件中的一种或多种：
3.如权利要求1所述如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
4.如权利要求1-3任一项所述如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
5.如权利要求1-3任一项所述如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
6.如权利要求1所述如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的四并杂环化合物为以下的方案1、方案...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗会兵，屈粒，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。