组成型嵌合细胞因子受体及表达其的免疫细胞及应用制造技术

本发明专利技术涉及组成型嵌合细胞因子受体，其包含胞外结构域和组成型激活的IL‑7R突变体，所述胞外结构域由具有重塑肿瘤微环境能力的效应分子组成，所述组成型激活的IL‑7R突变体包含IL‑7R突变跨膜结构域和IL‑7R胞内结构域。本发明专利技术还涉及所述组成型嵌合细胞因子受体修饰的CAR多肽或TCR多肽，经工程化以表达所述组成型嵌合细胞因子受体修饰的CAR多肽或TCR多肽的免疫效应细胞；以及制备所述免疫效应细胞的方法。表达本发明专利技术的组成型嵌合细胞因子受体修饰的CAR多肽或TCR多肽的免疫效应细胞能够在受试者中用于治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总体上涉及基因工程和细胞免疫学领域，具体地，本专利技术涉及用于增强免疫细胞扩增及效应功能的组成型嵌合细胞因子受体，其包含胞外结构域和组成型激活的il-7r突变体，所述胞外结构域由具有重塑肿瘤微环境的效应分子组成，所述组成型激活的il-7r突变体包含il-7r突变跨膜域和il-7r胞内结构域，免疫细胞(例如t细胞)通过表达组成型嵌合细胞因子受体，从而具有不依赖外源细胞因子激活的组成型il-7r自激活信号以及胞外结构域上的效应分子功效，用于肿瘤免疫治疗。本专利技术还涉及所述组成型嵌合细胞因子受体和嵌合抗原受体或t细胞受体的组合及其用途。

技术介绍

1、近年来肿瘤免疫治疗领域取得巨大进展，已成为晚期肿瘤临床治疗的基石，其中，以嵌合抗原受体t细胞(car-t)为代表的过继细胞免疫疗法(act)由于在治疗复发难治性血液系统肿瘤中表现出的前所未有的临床治疗效果而备受瞩目。car-t和t细胞受体(tcr)基因修饰的t细胞(tcr-t)都是基因修饰的细胞治疗产品：通过收集肿瘤患者外周血t细胞并激活，采用病毒或非病毒载体介导的基因修饰，使其携带能够特异识别肿瘤细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.组成型嵌合细胞因子受体，其包含胞外结构域和组成型激活的IL-7R突变体，所述胞外结构域由具有重塑肿瘤微环境能力的效应分子组成，例如，所述胞外结构域选自细胞因子、免疫效应分子、抑制性分子拮抗剂、或靶向NK细胞激活性受体的效应分子；所述组成型激活的IL-7R突变体包含IL-7R突变跨膜结构域和IL-7R胞内结构域。

2.根据权利要求1所述的组成型嵌合细胞因子受体，其中所述组成型激活的IL-7R突变体包含任一选自SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30至SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，优选地，所述组成型激活...

【技术特征摘要】

1.组成型嵌合细胞因子受体，其包含胞外结构域和组成型激活的il-7r突变体，所述胞外结构域由具有重塑肿瘤微环境能力的效应分子组成，例如，所述胞外结构域选自细胞因子、免疫效应分子、抑制性分子拮抗剂、或靶向nk细胞激活性受体的效应分子；所述组成型激活的il-7r突变体包含il-7r突变跨膜结构域和il-7r胞内结构域。

2.根据权利要求1所述的组成型嵌合细胞因子受体，其中所述组成型激活的il-7r突变体包含任一选自seq id no:20、seq id no:22、seq id no:28、seq id no:30至seq id no:45所示的氨基酸序列，优选地，所述组成型激活的il-7r突变体包含任一选自seq id no:30、seq id no:31、seq id no:33和seq id no:34所示的氨基酸序列，最优选地，所述组成型激活的il-7r突变体包含seq id no:34所示的氨基酸序列。

3.根据权利要求1或2所述的组成型嵌合细胞因子受体，其中作为胞外结构域的细胞因子选自任一il-12(例如，il-12p40或il-12p70)、il15(例如，il-15或il-15fp，其中所述il-15fp是il-15和il-15rα的融合蛋白，由此，所述il-15fp包括il-15/il-15rα和il-15rα/il-15两种形式的融合蛋白，所述il-15rα选自il-15rα或il-15rα(sushi))、il-21、il-18、il-9、il-23、il-36γ和ifnα2b；作为胞外结构域的免疫效应分子选自任一4-1bb靶向分子部分(例如，4-1bb配体、抗4-1bb抗体)、cd40靶向分子部分(例如，cd40配体、抗cd40抗体)、cd83靶向分子部分(例如，抗cd83抗体)、flt3靶向分子部分(例如，flt3配体(ftl3l)、抗flt3抗体(αflt3))、gitr、icos、cd2和icam-1；作为胞外结构域的抑制性分子拮抗剂选自任一抗pd-l1分子、抗cd47分子、抗il-4分子、抗tgfβ分子、抗pd-1分子、抗ctla-4分子、抗lag-3分子、抗tigit分子和抗cd73分子；作为胞外结构域的靶向nk细胞激活性受体的效应分子选自靶向nk细胞激活性受体nkg2c、nkg2d、nkp30、nkp44和nkp46的分子，例如，抗nkg2c、抗nkg2d、抗nkp30、抗nkp44、抗nkp46，通过激活内源性nk细胞，获得增强的抗肿瘤免疫效应。

4.根据权利要求1或2所述的组成型嵌合细胞因子受体，其中所述胞外结构域选自il-12(例如，il-12p40或il-12p70)、il15(例如，il-15或il-15fp，其中所述il-15fp是il-15和il-15rα的融合蛋白，由此，所述il-15fp包括il-15/il-15rα和il-15rα/il-15两种形式的融合蛋白，所述il-15rα选自il-15rα或il-15rα(sushi))、il-21、4-1bb配体、cd40配体或抗pd-l1纳米抗体。

5.核酸分子，其编码权利要求1至4中任一项所述的组成型嵌合细胞因子受体。

6.载体，其包含权利要求5所述的核酸分子，例如，所述载体选自dna载体、rna载体、质粒、慢病毒载体、腺病毒载体或逆转录病毒载体。

7.细胞，其包含权利要求1至4中任一项所述的组成型嵌合细胞因子受体、权利要求5所述的核酸分子、或权利要求6所述的载体，所述细胞是例如免疫效应细胞，例如，所述免疫效应细胞是t细胞、nk细胞，例如，所述t细胞是自体t细胞或同种异体t细胞，例如，所述免疫效应细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：危华锋，余洲，徐伟，
申请(专利权)人：信达细胞制药苏州有限公司，
类型：发明
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