【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学领域，特别是涉及芳环取代的树豆酮酸a衍生物，药物组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，t2dm)是糖尿病的主要类型，占患者人数的90-95％。众所周知，胰岛素抵抗(insulin resistance，ir)是t2dm及其并发症发生的主要致病因素，改善胰岛素抵抗是t2dm治疗的重要方向。
2、pparγ的强效胰岛素增敏作用已经获得临床的公认，当前困扰这个靶点应用的主要问题是内稳态失调所致的液体潴留、体重增加、骨质流失和充血性心力衰竭等不良反应。pparγ拮抗剂因为不上调靶点相关的基础基因表达，避免了由内稳态失调所致的不良反应，突出了其在胰岛素增敏剂当中的优越性。
3、树豆酮酸a(cajanonic acid a，caa)是从树豆(cajanus cajan l.)叶中分离得到的茋类天然产物。体外实验表明具有一定的pparγ拮抗活性，可以用作pparγ拮抗剂先导化合物。文献[bioorganic&medicinal chemistry letters,2021,52:128410]报道了一类卤素取代的caa衍生物，但其pparγ拮抗活性相对caa没有显著性改善，胰岛素增敏活性也不及吡格列酮。因此，有必要开发新的具有更好的pparγ拮抗活性的药物。
技术实现思路
1、为改善上述技术问题，本专利技术的第一方面提供了一种如式(ⅰ)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构
2、
3、其中，r1选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的c6-14芳基、5-14元杂芳基；每个ra相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、c1-12烷基、c1-12烷氧基、卤代c1-12烷基、卤代c1-12烷氧基；
4、r2、r3相同或不同，各自独立地选自h、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基。
5、根据一些实施方案，r1选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的c6-10芳基、5-10元杂芳基；
6、根据一些实施方案，r1选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的c6芳基、5-6元杂芳基；
7、根据一些实施方案，r1选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基。
8、根据一些实施方案，每个ra相同或不同，彼此独立地选自h、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；
9、根据一些实施方案，每个ra相同或不同，彼此独立地选自h、f、cl、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基。
10、根据一些实施方案，r1选自
11、根据一些实施方案，r2、r3相同或不同，各自独立地选自h、c4-10烷基、c4-10烯基；
12、根据一些实施方案，r2为h时，r3选自h、c4-10烷基、c4-10烯基；
13、根据一些实施方案，r3为h时，r2选自h、c4-10烷基、c4-10烯基。
14、根据一些实施方案，r2、r3相同或不同，各自独立地选自h、c5烷基、c10烷基、c5烯基、c10烯基；
15、根据一些实施方案，r2、r3相同或不同，各自独立地选自h、异戊烯基、香叶基、3-甲基丁基、3,7-二甲基辛基。
16、根据一些实施方案，本专利技术式(i)的化合物选自如下化合物：
17、
18、
19、
20、根据本专利技术的第二方面，本专利技术还提供式(i)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
21、
22、(1)化合物a与r1-y反应得到化合物b；
23、(2)化合物b在碱作用下反应得到式(i)所示化合物；
24、其中，具有上文所述的定义；x选自卤素，如cl、br、i；y选自硼酸基或频哪醇硼酸酯基。
25、根据一些实施方案，步骤(2)中，所述碱可以为无机碱，例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。
26、根据本专利技术的第三方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)所示的化合物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种。
27、优选地，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
28、优选地，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种另外的治疗剂。
29、根据本专利技术的第四方面，本专利技术还提供预防、治疗或缓解与胰岛素抵抗有关的疾病的方法，包括给予患者预防、治疗或缓解有效量的式(i)所示的化合物，其立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种。
30、优选地，所述与胰岛素抵抗有关的疾病包括代谢综合征、2型糖尿病及其并发症、非酒精性脂肪肝病、肥胖。
31、优选地，所述患者哺乳动物，优选是人。
32、根据本专利技术的第五方面，本专利技术还提供式(i)所示的化合物，其立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种在制备药物中的用途。
33、优选地，所述用途可以为在制备治疗、预防或缓解胰岛素抵抗相关疾病药物中的用途。
34、优选地，所述用途可以为在制备治疗、预防或缓解代谢综合征、2型糖尿病及其并发症、非酒精性脂肪肝病、肥胖的药物中的用途。
35、有益效果
36、本专利技术提供了一类芳环或杂芳环取代的2-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-甲氧基-6-羟基-苯甲酸结构作为分子骨架的化合物，该化合物可作为pparγ拮抗剂，进一步研究发现两个芳(杂)环分别通过与phe287以及tyr473的氨基酸残基形成π-π相互作用，诱导h12变构移动并形成稳定的拮抗模式，进而显著性提高了化合物的pparγ拮抗活性和胰岛素增敏活性，同时还具备良好的成药性质，能为代谢综合征、2型糖尿病及其并发症、非酒精性脂肪肝病、肥胖等疾病的治疗提供更好的选择。
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1.一种如式(Ⅰ)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯：
2.根据权利要求1所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯，其特征在于，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯，其特征在于，R1选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯，其特征在于，R2、R3相同或不同，各自独立地选自H、C4-10烷基、C4-10烯基；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯，其特征在于，所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的化合物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物，其立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种在制备药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述用途为在制备治疗、预防或缓解胰岛素抵抗相关疾病药物中的用途。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述用途为在制备治疗、预防或缓解代谢综合征、2型糖尿病及其并发症、非酒精性脂肪肝病、肥胖的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种如式(ⅰ)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯：
2.根据权利要求1所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯，其特征在于，r1选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的c6-10芳基、5-10元杂芳基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯，其特征在于，r1选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯，其特征在于，r2、r3相同或不同，各自独立地选自h、c4-10烷基、c4-10烯基；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、...
【专利技术属性】
技术研发人员：汤磊，施丽英，郭兵，许小婷，班玉娟，罗碧兰，王建塔，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：
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