【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含与同一个碳架连接的氨基和羟基的化合物的制备方法，特别涉及肟化反应的上述制备方法。
技术介绍
1、重酒石酸间羟胺（metaraminol bitartrate）为间羟胺的重酒石酸盐，是美国fresenius kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，是一种用于循环系统、心肺复苏和抗休克的重要药物。
2、2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇是合成重酒石酸间羟胺的关键中间体，目前主要有化学合成法和半合成法：
3、一、化学合成方法：
4、1.r.s. vardanyan 等人在 synthesis of essential drugs (2006) 中报道以3-羟基苯丙酮经羟基保护得到3-苄氧基苯丙酮，3-苄氧基苯丙酮与亚硝酸正丁酯进行亚硝化反应得到异亚硝基酮，经雷尼镍加氢还原产生2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇，钯碳加氢催化脱去苄基得到间羟胺，该合成方法涉及雷尼镍加氢，易发生着火爆炸等危险，不适合工业化生产。
5、2.us 10087136公开了一种制备间羟胺的方法，以间羟基保护的苯甲醛在铜络合物与配体作用下与硝基乙烷反应生成，羟基保护的间羟胺，进而脱保护得到间羟胺，反应式如下：
6、
7、上述合成方法中铜配体是从 (-)-(s,s) 樟脑的非天然异构体制备得到的，价格昂贵，硝基乙烷不易得，且在实施过程中，使用复杂且非常严格的反应条件，即-45℃ 至-40℃的低温反应6小时到24小
8、3. 中国专利cnl03739504公开了以间羟基苯甲醛为原料，以金鸡纳生物碱、铜，醋酸水合物和咪唑组成的手性催化剂作用下与硝基乙烷反应生成硝基化合物，硝基化合物在钯碳催化下加氢还原得到间羟胺，反应式如下：
9、
10、该反应路线中使用非常昂贵的金鸡纳生物碱催化剂和不易获得的硝基乙烷，不适合工业化生产。
11、二、半合成方法：
12、1. r.s. vardanyan 等人在 synthesis of essential drugs (2006) 中报道半合成方法合成，以3-1-乙酰氧基苯甲醛为原料在d-葡萄糖存在下经酶催化得到 (-)-1-羟基-1-(3-羟基苯基)-丙酮，其羰基使用钯碳进行还原氨化间羟胺
13、2.国内最早以间羟基苯甲醛为原料在酵母糖蜜催化下与乙醛缩合生成1-乙酰基-间羟基苯甲醇，再与苯甲胺在钯碳催化下得到间羟胺。
14、上述两种半合成方法均用到酶催化，酶的获取、活性、催化能力等涉及的关键技术较多，且发酵过程繁琐，难以分离出纯品，且后续化学方法仍然使用价格昂贵试剂或者危险化学试剂，不适合工业化生产。
15、上述两类方法均存在原料或试剂昂贵，成本高，危险试剂不适合放大生产的弊端。因此改进现有的间羟胺合成方法，既要避免如雷尼镍氢气等高危反应体系的使用，还要降低成本，提高收率，简化工艺，利于工业化规模生产，成为现有技术中亟待解决的问题。
技术实现思路
0、
技术实现思路
：
1、为解决前述技术问题，本专利技术用3-苄氧基苯丙酮为原料经亚硝酸正丁酯肟化得到1-(3-(苄氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基）丙酮，1-(3-(苄氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基）丙酮经硼氢化钠氯化镍或者硼烷还原得到间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇。该方法使用价格便宜易得的硼氢化钠氯化镍体系还原得到的目标产物，避免了使用易燃易爆的雷尼镍氢气体系，工艺操作简单，选择性高。
2、本专利技术提供的技术方案为:
3、一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，所述制备方法的反应式如下
4、
5、具体包括以下步骤：
6、（1）肟化反应，采用3-苄氧基苯丙酮（i）与亚硝酸酯反应得到1-(3-(苄氧基)苯基)-2-(羟基亚氨基）丙酮（ii）。
7、所述肟化反应条件如下：惰性气体保护下，将化合物i溶于反应溶剂，降温至0℃~10℃，滴加酸，滴毕，缓慢升温至反应温度，滴加亚硝酸酯，滴毕反应至产物不再增加，反应结束后减压浓缩得到油状物，加入甲苯以及正己烷重结晶，干燥得到化合物ii；
8、所述亚硝酸酯为亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸正丙酯，所述酸选自盐酸，硫酸，硝酸中的一种或几种，所述化合物i、亚硝酸酯和酸的摩尔比为1：1~4：1~5，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙腈，n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种，所述反应温度为-10℃~60℃。
9、所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，进一步的，所述亚硝酸酯为亚硝酸正丁酯，所述酸为盐酸，所述化合物i、亚硝酸酯和酸的摩尔比为1：1.2~1.8：1~1.5；所述反应溶剂为甲醇；所述反应温度为10~20℃。
10、所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，进一步的，甲醇和化合物i的体积重量比为4~8，亚硝酸酯和酸的摩尔比优选为1：1.4~1.6：1.15~1.25。
11、（2）还原反应，将化合物ii还原得到2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇（iii），所述还原方法为硼氢化钠和路易斯酸体系还原或硼烷络合物还原。
12、所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，进一步的，所述的还原方法为硼氢化钠和路易斯酸体系还原，反应条件如下：惰性气体保护下，将化合物ii溶于反应溶剂，加入路易斯酸，降温至-10℃~0℃，加入硼氢化钠，加毕升温至反应温度反应至产物不再增加，降温，加酸淬灭并调节ph至1-2，然后在加入碱性溶液调节ph至8-9，以有机溶剂萃取，有机相干燥、过滤浓缩后得到2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇（iii），
13、所述路易斯酸选自氯化镍、氯化铁、氯化铝、氯化锌、氯化钴、氯化钯、氯化锰、氯化锂、三氟化硼乙醚中的一种或几种，所述化合物ii、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1：3~10：1.5~6.0；所述反应溶剂选自甲醇，乙醇，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，乙腈中的一种或几种；所述反应温度为-10℃~80℃。
14、所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，进一步的，所述硼氢化钠和路易斯酸体系还原，反应条件为：所述路易斯酸选自氯化镍或氯化铁，所述化合物ii、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1：4~8：1~2；所述反应溶剂为甲醇或乙醇；所述反应温度为-10℃~40℃
15、所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，进一步的，所述硼氢化钠和路易斯酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，所述制备方法的反应式如下
2.如权利要求1所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是所述肟化反应条件如下：惰性气体保护下，将化合物I溶于反应溶剂，降温至0℃~10℃，滴加酸，滴毕，缓慢升温至反应温度，滴加亚硝酸酯，滴毕反应至产物不再增加，反应结束后减压浓缩得到油状物，加入甲苯以及正己烷重结晶，干燥得到化合物II；所述亚硝酸酯为亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸正丙酯，所述酸选自盐酸，硫酸，硝酸中的一种或几种，所述化合物I、亚硝酸酯和酸的摩尔比为1：1~4：1~5，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，所述反应温度为-10℃~60℃。
3.如权利要求2所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方，其特征是，所述亚硝酸酯为亚硝酸正丁酯，所述酸为盐酸，所述化合物I、亚硝酸酯和酸的摩尔比为1：1.2
4.如权利要求3所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是甲醇和化合物I的体积重量比为4~8，亚硝酸酯和酸的摩尔比为1：1.4~1.6：1.15~1.25。
5.如权利要求1~4任一所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是，所述的还原方法为硼氢化钠和路易斯酸体系还原，反应条件如下：惰性气体保护下，将化合物II溶于反应溶剂，加入路易斯酸，降温至-10℃~0℃，加入硼氢化钠，加毕升温至反应温度反应至产物不再增加，降温，加酸淬灭并调节pH至1-2，然后在加入碱性溶液调节pH至8-9，以有机溶剂萃取，有机相干燥、过滤浓缩后得到2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇（III）；所述路易斯酸选自氯化镍、氯化铁、氯化铝、氯化锌、氯化钴、氯化钯、氯化锰、氯化锂、三氟化硼乙醚中的一种或几种，所述化合物II、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1：3~10：1.5~6.0；所述反应溶剂选自甲醇，乙醇，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，乙腈中的一种或几种；所述反应温度为-10℃~80℃。
6.如权利要求5所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是，所述路易斯酸选自氯化镍或氯化铁，所述化合物II、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1：4~8：1~2；所述反应溶剂为甲醇或乙醇；所述反应温度为-10~40℃。
7.如权利要求6所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是，所述化合物II、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1：5~7：1.3~1.8；所述反应溶剂为甲醇，甲醇和化合物II的体积重量比为1:8~12，所述淬灭用酸为盐酸，碱性溶液为饱和碳酸钾溶液，萃取溶剂为乙酸乙酯，萃取溶剂与化合物II的体积重量比为7~10。
8.如权利要求1~4任一所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是所述的还原方法为硼烷络合物还原，反应条件如下：惰性气体保护下，加入硼烷络合物，降至-10℃-0℃，滴加加入溶解于反应溶剂中的化合物II溶液，加毕升温反应度保温反应至产物不再增加，，加水淬灭，加酸调节pH至1-2，再用用碱性溶液调节pH至8-9，回流氧化多余的硼烷，加入萃取溶剂萃取，收集有机相，洗涤、干燥，过滤，减压浓缩得化合物III；所述硼烷络合物选自硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚络合物、硼烷吡啶络合物、儿茶酚硼烷、频那醇硼烷、2-甲基吡啶硼烷，N、N-二乙基苯胺硼烷、二乙基（3-吡啶）基硼烷中的一种或几种组合，化合物II、硼烷络合物（以BH3计）的摩尔比为1：3~10，所述反应溶剂选自四氢呋喃，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，甲苯中的一种或几种；所述反应温度为30℃~80℃。
9.如权利要求8所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是：所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃，所述化合物II、硼烷络合物（以BH3计）的摩尔比为1：3~4，所述反应溶剂为四氢呋喃；所述反应温度为40℃~50℃，所述萃取溶剂为乙酸乙酯，萃取溶剂和化合物（II）的体积重量比为5~7，酸为盐酸，碱性溶液为质量百分比浓度5~15%的碱金属氢氧化物溶液,采用饱和食盐水洗涤有机相。
...【技术特征摘要】
1.一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，所述制备方法的反应式如下
2.如权利要求1所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是所述肟化反应条件如下：惰性气体保护下，将化合物i溶于反应溶剂，降温至0℃~10℃，滴加酸，滴毕，缓慢升温至反应温度，滴加亚硝酸酯，滴毕反应至产物不再增加，反应结束后减压浓缩得到油状物，加入甲苯以及正己烷重结晶，干燥得到化合物ii；所述亚硝酸酯为亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸正丙酯，所述酸选自盐酸，硫酸，硝酸中的一种或几种，所述化合物i、亚硝酸酯和酸的摩尔比为1：1~4：1~5，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙腈，n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种，所述反应温度为-10℃~60℃。
3.如权利要求2所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方，其特征是，所述亚硝酸酯为亚硝酸正丁酯，所述酸为盐酸，所述化合物i、亚硝酸酯和酸的摩尔比为1：1.2~1.8：1~1.5；所述反应溶剂为甲醇；所述反应温度为10℃~20℃。
4.如权利要求3所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是甲醇和化合物i的体积重量比为4~8，亚硝酸酯和酸的摩尔比为1：1.4~1.6：1.15~1.25。
5.如权利要求1~4任一所述的一种间羟胺中间体2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇的制备方法，其特征是，所述的还原方法为硼氢化钠和路易斯酸体系还原，反应条件如下：惰性气体保护下，将化合物ii溶于反应溶剂，加入路易斯酸，降温至-10℃~0℃，加入硼氢化钠，加毕升温至反应温度反应至产物不再增加，降温，加酸淬灭并调节ph至1-2，然后在加入碱性溶液调节ph至8-9，以有机溶剂萃取，有机相干燥、过滤浓缩后得到2-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇（iii）；所述路易斯酸选自氯化镍、氯化铁、氯化铝、氯化锌、氯化钴、氯化钯、氯化锰、氯化锂、三氟化硼乙醚中的一种或几种，所述化合物ii、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1：3~10：1.5~6.0；所述反应溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：何磊，撒景元，马天翼，
申请(专利权)人：天津科盛医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。