【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及雷公藤红素衍生物、其制备方法及医药用途，该类化合物具有诱导肿瘤细胞凋亡作用，可用于制备抗肿瘤药物。
技术介绍
1、雷公藤红素(celastrol)是一种提取自卫矛科植物雷公藤根部的五环三萜类化合物，具有多种显著的药理活性，如抗炎、抗氧化、抗病毒和抗肿瘤等。研究表明雷公藤红素具有高度抑癌活性，可以干扰多种细胞通路，使肿瘤细胞凋亡或抑制肿瘤细胞生长，例如抑制热休克蛋白(hsp90)、调节pi3k/akt信号通路、抑制蛋白酶体活性、调节stat3/jak2、影响活性氧(ros)/jnk和akt/mtor等。虽然雷公藤红素在治疗各种疾病中非常有效，并且可以与许多细胞靶标相互作用，但它也存在一些局限性，如水稳定性差、生物利用度低、治疗窗窄，以及毒副作用大等缺点，极大地阻碍了其在临床上的应用。因此，通过对雷公藤红素的化学结构进行修饰与改造以增强其抗肿瘤活性、降低其毒性、提高其水溶性和生物利用度显得十分必要。
技术实现思路
1、鉴于现有技术的不足，本专利技术以雷公藤红素为先导化合物，先在雷公藤红素c-29羧基位与川芎嗪偶联，后在其c-3羟基位通过不同长度的烷烃链引入不同的有机胺片段，设计、合成出一系列水溶性高和抗肿瘤活性高的雷公藤红素衍生物。以期开发抗肿瘤活性好的新型雷公藤红素衍生物，为抗肿瘤药物的发展奠定物质基础。
2、本专利技术的第一方面，提供一种通式(ⅰ)所示的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，n为3
5、前述的雷公藤红素衍生物具体包括以下表1中的化合物ⅰ1～i20。
6、表1
7、
8、本专利技术的第二方面，提供一种前述的雷公藤红素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
9、s1、在光照条件下，将川芎嗪与式(1)所示化合物于溶剂中进行卤代反应，得到如式(2)所示化合物，反应式如下：
10、
11、s2、在碱性条件下，将式(2)所示化合物与雷公藤红素于溶剂中进行酯化反应，得到如式(3)所示化合物，反应式如下：
12、
13、s3、在碱性条件下，将式(3)所示化合物、式(4)所示化合物以及催化剂于溶剂中进行亲核取代反应，得到如式(5)所示化合物，反应式如下：
14、
15、s4、在碱性条件下，将式(5)所示化合物、式(6)所示化合物以及催化剂于溶剂中进行亲核取代反应，得到如式(i)所示化合物，反应式如下：
16、
17、以上反应式中：x为卤素；
18、式(6)所示化合物为含氮化合物，优选为以下结构所示的化合物：
19、其中，z为n-r1或o，r1选自h、c1-c2烷基；
20、n和r的定义如前所述。
21、根据本专利技术的具体实施方式，步骤s1中，川芎嗪与式(1)所示化合物的摩尔比为1～2:1；优选地，溶剂包括四氯化碳；优选地，反应的条件包括：60w的钨丝灯照射使反应，反应时间为8～12h。
22、根据本专利技术的具体实施方式，步骤s2中，式(2)所示化合物与雷公藤红素的摩尔比为1～2:1；优选地，碱包括碳酸氢钠，溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺；优选地，反应的温度为室温，反应的时间为8～12h。
23、根据本专利技术的具体实施方式，步骤s3中，式(3)所示化合物与式(4)所示化合物的摩尔比为1:4～8；优选地，碱包括碳酸钾，溶剂包括四氢呋喃，催化剂包括四丁基溴化铵；优选地，反应的温度为40～80℃，反应的时间为4～8h。
24、根据本专利技术的具体实施方式，步骤s4中，式(5)所示化合物与式(6)所示化合物的摩尔比为1:2～4；优选地，碱包括碳酸钾，溶剂包括四氢呋喃，催化剂包括四丁基溴化铵；优选地，反应的温度为40～60℃，反应的时间为5～10h。
25、本专利技术的第三方面，提供一种药物组合物，它是由前述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成。
26、根据本专利技术的具体实施方式，前述药物组合物的剂型为片剂、滴丸、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂、纳米制剂中的任意一种。
27、本专利技术的第四方面，提供前述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途；优选的，前述的肿瘤为骨肉瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤中的任意一种。
28、本专利技术的有益效果：
29、本专利技术设计并合成了一系列具有新型结构的雷公藤红素衍生物，并对其结构进行了表征，该类化合物通过在29位引入川芎嗪基团，以及在c-3位羟基引入有机胺基团，增强了其水溶性和抗肿瘤活性。摇瓶法测试雷公藤红素衍生物水溶性高达7.35mg/ml，相对于雷公藤红素(2.1×10-5mg/ml)显著提高。抗肿瘤实验显示本专利技术化合物具有诱导肿瘤细胞凋亡作用，可应用于包括骨肉瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤在内的多种肿瘤疾病的治疗中，具有潜在的抗肿瘤研究价值和应用前景。并且，制备这些化合物所采用的方法具有原料易得、操作简便、收率高的特点，能够快速合成目标化合物。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.通式(Ⅰ)所示的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含氮基团为含氮杂环基；优选地，所述含氮杂环基选自N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基中的任意一种。
3.一种权利要求1或2所述的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，川芎嗪与式(1)所示化合物的摩尔比为1～2:1；
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，式(2)所示化合物与雷公藤红素的摩尔比为1～2:1；
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，式(3)所示化合物与式(4)所示化合物的摩尔比为1:4～8；
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述式(5)所示化合物与式(6)所示化合物的摩尔比为1:2～4；
8.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1或2所述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为片剂、滴丸、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂、纳米制剂中的任意一种。
10.权利要求1或2所述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途；优选地，所述的肿瘤为骨肉瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤中的任意一种。
...【技术特征摘要】
1.通式(ⅰ)所示的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含氮基团为含氮杂环基；优选地，所述含氮杂环基选自n-甲基哌嗪基、n-乙基哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基中的任意一种。
3.一种权利要求1或2所述的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，川芎嗪与式(1)所示化合物的摩尔比为1～2:1；
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，式(2)所示化合物与雷公藤红素的摩尔比为1～2:1；
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄鹏，汪电雷，文峻，张辉兰，滕帆，刘鹏，陈诚，王若玲，卞在东，
申请(专利权)人：安徽中医药大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。