【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，尤其涉及一种含螯合双膦配体[rufe]化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、在肿瘤试剂研究中，金属治疗剂是一类新颖的药物，它使药物同时发挥成像、癌治疗、诊断作用成为可能。过渡金属药物比传统有机分子药物具有优势，例如易于结构修饰，丰富的光物理和电化学特性等。顺铂作为目前最成熟的金属配合物抗癌药物有它的优点，但是在几十年的研究及使用中，人们逐渐发现了顺铂不尽如人意的地方：(1)顺铂靶向能力差，有很强的毒副作用，主要包括肾毒性，神经毒性，耳毒性，骨髓毒性等，这就意味着在治疗过程中需要严格控制顺铂的使用剂量和使用方法，尽量减少其对正常细胞的杀伤。(2)顺铂会使肿瘤细胞产生耐药性。有些细胞可以通过加速修复来应对dna损伤，如卵巢癌，前列腺癌，直肠癌等肿瘤细胞。长期使用会对顺铂逐渐产生耐药性，使顺铂的治疗效果大打折扣。(3)肿瘤细胞难以在短时间内彻底清除，长期的治疗会使耐药性逐渐增强。虽然可以通过增加顺铂的使用剂量来抵消逐渐增强的耐药性，但由于顺铂的毒副作用，加大剂量亦会增大对正常细胞的杀伤。
2、顺铂的耐药性和毒副作用是发挥其优异抗癌活性的最大障碍，针对这一障碍，研究者试验了数千种与顺铂有着类似结构和作用机理的药物，希望发现能够替代顺铂，具有低毒性、低耐药性的铂类药物，其中第二代铂-卡铂能够减少毒副作用，以及第三代铂-奥沙利铂能够一定程度克服耐药性，但总体来说，毒副作用和耐药性仍是铂类药物需要解决的问题。
3、钌金属配合物是继铂类之后，被研究及临床公认为最具潜力的低毒高效抗肿瘤药物。
4、与铁的相似性决定了钌配合物能够模拟铁结合许多生物大分子，特别是生物体中的铁运输介质——血清蛋白和转铁蛋白。通过检测发现肿瘤细胞的转铁蛋白密度远远高于正常细胞，说明快速分裂的细胞对铁元素的需求更大。钌具有多个氧化态(ⅱ、ⅲ、ⅴ)，能在生理条件下的互相转换成为抗肿瘤特异性优势。以钌为核心的治疗剂是候选抗癌化合物中非常有前途的一类化疗剂，它呈现出良好的生物学特性，并且是铂类治疗剂的较好的辅助品。作为抗癌试剂，以钌为核心的试剂是可供选择的魅力分子，它们有着不同的作用方式，以及铂试剂所没有的一些优点。钌化合物的优点有：(1)对耐铂类试剂的细胞株有活性；(2)副作用低，相对于正常细胞，其对癌细胞具有高选择性作用；(3)可以模拟铁的作用方式同一些生物分子结合。在元素周期表中，钌与铁属同族，它同铁转运蛋白有高亲和力，并且它在细胞内有还原活化作用。一些钌试剂是临床开发中极好的候选物，这源于它们的低细胞毒性和基因毒性、配体交换时不同的动力学特性、不同的转运作用机理以及高生物活性。
技术实现思路
1、针对现有技术不足，本专利技术的目的在于提供一种含螯合双膦配体[rufe]化合物及其制备方法和应用。本专利技术所述的含螯合双膦配体[rufe]化合物对hela细胞具有体外抗肿瘤活性。
2、本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
3、一种含螯合双膦配体[rufe]化合物，其分子式为[trans-ru(r2pch2ch2pr2)2cl2][fex4]，对应的分子结构式如下：
4、
5、其中，x为卤素，r为甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任意一种。
6、化合物[trans-ru(r2pch2ch2pr2)2cl2][fex4]的晶体结构为正交晶系pbca空间群，结构由[trans-ru(r2pch2ch2pr2)2cl2]+一价阳离子和一个fex4-阴离子构成。阳离子结构[trans-ru(r2pch2ch2pr2)2cl2]+中，中心金属钌原子(ru)是扭曲的八面体六配位构型，其中四个位置被两个螯合双膦配体的四个磷原子所占据，剩余的两个位置被两个卤素原子在反式位置所占据。阴离子fex4-中金属铁是扭曲的四面体四配位构型，四个位置被四个卤素原子所占据。
7、优选的，所述x为cl和br中的任意一种。
8、上述含螯合双膦配体[rufe]化合物的制备方法，包括如下步骤：
9、(1)在15～25℃下，将fex3水溶液逐滴加入到trans-[ru(r2pch2ch2pr2)2cl2]的卤化烃有机溶剂1中，溶解得到混合物，将混合物在25-35℃下反应1～6小时，生成沉淀，除去剩余的卤化烃有机溶剂1，得到目标粗产物；其中，fex3中的x为卤素；trans-[ru(r2pch2ch2pr2)2cl2]中的r为甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任意一种；
10、(2)将醚类化合物扩散到目标粗产物的卤化烃有机溶剂2中，即制备得到所述含螯合双膦配体[rufe]化合物。
11、优选的，步骤(1)所述trans-[ru(r2pch2ch2pr2)2cl2]与fex3的物质的量比值为1：(0.55～4.2)。
12、优选的，步骤(1)所述fex3水溶液的浓度为0.05～800mg/ml。
13、优选的，步骤(1)所述trans-[ru(r2pch2ch2pr2)2cl2]与卤化烃有机溶剂1的用量比为(0.01～2.4)g：5ml。
14、优选的，步骤(1)所述卤化烃有机溶剂1为三氯甲烷、四氯化碳、一氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1,1-二氯丙烷、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烷和2,2-二氯丙烷中的至少一种。
15、优选的，步骤(2)所述卤化烃有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含螯合双膦配体[RuFe]化合物，其特征在于，其分子式为[trans-Ru(R2PCH2CH2PR2)2Cl2][FeX4]，对应的分子结构式如下：
2.根据权利要求1所述含螯合双膦配体[RuFe]化合物，其特征在于，所述X为Cl和Br中的任意一种。
3.权利要求1～2任一项所述含螯合双膦配体[RuFe]化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述含螯合双膦配体[RuFe]化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述trans-[Ru(R2PCH2CH2PR2)2Cl2]与FeX3的物质的量比值为1：0.55～4.2。
5.根据权利要求3或4所述含螯合双膦配体[RuFe]化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述FeX3水溶液的浓度为0.05～800mg/mL。
6.根据权利要求3所述含螯合双膦配体[RuFe]化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述trans-[Ru(R2PCH2CH2PR2)2Cl2]与卤化烃有机溶剂1的用量比为0.01～2.4g：5mL。
7.根据权
8.根据权利要求3所述含螯合双膦配体[RuFe]化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述卤化烃有机溶剂1为三氯甲烷、四氯化碳、一氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1,1-二氯丙烷、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烷和2,2-二氯丙烷中的至少一种；
9.根据权利要求8所述含螯合双膦配体[RuFe]化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述醚类化合物为甲醚、甲基叔丁醚、甲乙醚、甲丙醚、甲基异丙醚、甲基异丁基醚、乙基异丁基醚、乙丙醚、乙基异丙醚、乙基异丁基醚和乙基异丁基醚中的至少一种。
10.权利要求1～2任一项所述含螯合双膦配体[RuFe]化合物在制备宫颈癌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种含螯合双膦配体[rufe]化合物，其特征在于，其分子式为[trans-ru(r2pch2ch2pr2)2cl2][fex4]，对应的分子结构式如下：
2.根据权利要求1所述含螯合双膦配体[rufe]化合物，其特征在于，所述x为cl和br中的任意一种。
3.权利要求1～2任一项所述含螯合双膦配体[rufe]化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述含螯合双膦配体[rufe]化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述trans-[ru(r2pch2ch2pr2)2cl2]与fex3的物质的量比值为1：0.55～4.2。
5.根据权利要求3或4所述含螯合双膦配体[rufe]化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述fex3水溶液的浓度为0.05～800mg/ml。
6.根据权利要求3所述含螯合双膦配体[rufe]化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述trans-[ru(r2pch2ch...
【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，李立威，詹红菊，范伟伟，
申请(专利权)人：荆楚理工学院，
类型：发明
国别省市：
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