【技术实现步骤摘要】
：本专利技术属于化学合成，具体涉及一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐(i)的合成方法。
技术介绍
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技术介绍
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1、化合物(i)是化合物米洛巴林(ii)的非对映异构体。
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3、米洛巴林苯磺酸盐是一种新型钙离子通道拮抗剂，对电压依赖性钙通道亚基α2δ具有高亲和力，用于治疗外周神经痛及中枢神经痛，例如：糖尿病周围神经病变，纤维肌痛和带状疱疹后神经痛相关的疼痛等，能极大改善患者生活质量。
4、化合物(ii)的合成记载于wo2015005298a1、wo2009041453a1、jp2010241796a中。以上文献都对化合物(ii)合成有详细的讨论，在其的合成路线中，均有非对映异构体化合物(i)产生，但以上文献均未对其合成过程中产生的非对映异构体进行细致的合成研究，仅在us2010249229a1中报道以[(1r，5s，6r)-6-[(叔丁基氧羰基)氨基甲基]-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸酯为起始原料，80℃下，用对甲苯磺酸，铁粉脱去boc保护得到化合物(vi)，再经过盐酸水解得到化合物(i)的游离态化合物(iv)。
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6、该方法反应温度较高，产物对温度敏感，收率极低，仅有1％，不适合作为米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体的制备方法。
7、因此需要一种操作简单，收率高的方法制得高纯度的米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体杂质(i)，用于米
技术实现思路
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技术实现思路
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1、为了能更高效合成[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐，本专利技术提供了一种操作简单，反应收率高，纯度高的[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法。
2、本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
4、(1)[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯在酸性条件下，以乙酸乙酯为溶剂在室温下水解、调节ph得到化合物(iv)。(2)化合物(iv)与苯磺酸以水为溶剂在室温下反应得到式(i)。本专利技术采用的合成路线可用如下反应式表示：
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6、进一步设置如下：
7、本专利技术所述的一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，步骤(1)所述酸性条件，选至以下一种酸：三氟乙酸、盐酸，本专利技术优选盐酸。盐酸与式(iii)化合物的摩尔比为：3～10∶1，本专利技术优选5∶1。
8、在步骤(1)中，所述的溶剂，选至以下的一种溶剂：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃，本专利技术优选乙酸乙酯，溶剂用量为式(iii)化合物的质量的2～5倍体积，本专利技术优选3倍体积。
9、在步骤(1)中，选乙酸乙酯做溶剂时，所述反应在20-40℃下进行，本专利技术优选25℃。
10、在步骤(1)中，所述的碱，选至以下的一种：氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氨水、三乙胺，碳酸钾，本专利技术优选碳酸钾。
11、在步骤(1)中，调节ph至7.5。
12、本专利技术所述的一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，在步骤(2)中，所述溶剂中，选至以下一种或多种溶剂：甲苯、乙腈、丙酮、水，本专利技术优选水，溶剂用量为[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸的质量的2-10倍，本专利技术优选4倍。
13、在步骤(2)中，选水为溶剂时，反应在15～35℃反应，本专利技术优选25℃。
14、在步骤(2)中，苯磺酸与[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸摩尔比为1～1.5∶1，本专利技术优选1.15∶1。
15、与现有的技术相比，本专利技术的技术方案试剂价廉易得，易操作，收率高，纯度高，适合制备杂质对照。
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1.一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在式(IV)化合物的制备方法包括：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，酸性条件采用盐酸、三氟乙酸其中的一种，本专利技术优选盐酸。
4.根据权利要求1至3所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，反应温度为20～40℃，本专利技术优选25℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，盐酸与式(1II)化合物的摩尔比为：3～10∶1，本专利技术优选5∶1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，溶剂选择为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃其中的一种，本专利技术优选乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，溶剂乙酸乙酯的用量为式(III)
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，调节pH所用的碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氨水、三乙胺、碳酸钾中的一种，本专利技术优选碳酸钾。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，调节pH到7.5。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，式(I)化合物制备过程中，溶剂选择为甲苯、乙腈、丙酮、水中的一种或多种，本专利技术优选水。
11.根据权利要求1和10所述的制备方法，其特征在于，式(I)化合物制备过程中，溶剂量选择为式(IV)化合物质量的2～10倍，本专利技术优选4倍。
12.根据权利要求1和10所述的制备方法，其特征在于式(I)化合物制备过程中，反应温度为15～35℃，本专利技术优选25℃。
13.根据权利要求1和10所述的制备方法，其特征在于式(I)化合物制备过程中，苯磺酸与式(IV)化合物的摩尔比为：1～1.5∶1，本专利技术优选：1.15∶1。
...【技术特征摘要】
1.一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1r，5s，6r)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在式(iv)化合物的制备方法包括：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(iv)化合物制备过程中，酸性条件采用盐酸、三氟乙酸其中的一种，本发明优选盐酸。
4.根据权利要求1至3所述的制备方法，其特征在于，式(iv)化合物制备过程中，反应温度为20～40℃，本发明优选25℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(iv)化合物制备过程中，盐酸与式(1ii)化合物的摩尔比为：3～10∶1，本发明优选5∶1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(iv)化合物制备过程中，溶剂选择为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃其中的一种，本发明优选乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(iv)化合物制备过程中，溶剂乙酸乙酯的用量...
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