【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种伏诺拉生半富马酸盐晶体化合物、制备方法及应用。
技术介绍
1、以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂抑制胃酸的分泌以治疗消化性溃疡、反流性食管炎等已经广泛地用于临床。然而现有的质子泵抑制剂在效果和副作用方面仍然有一定的优化空间。具体地说，由于现有的质子泵抑制剂在酸性条件下不稳定，所以它们经常配制成肠制剂，这种情况下需要数小时才能发挥出药效。人们期望称作质子泵抑制剂的有效抑制胃酸分泌的药剂在酸性条件下的不稳定性以及因代谢酶多态性和药物相互作用引起的效果分散(这是已知的质子泵抑制剂存在的问题)得到改进，以对消化性溃疡、反流性食管炎等显示出更优异的治疗效果。然而按照现状来看，仍未发现能够充分满足这些要求的质子泵抑制剂。由于现有的质子泵抑制剂因为代谢酶多态性和与药剂如地西泮等的药物相互作用而显示出不一致的治疗效果，因此，作为具有胃酸分泌抑制活性(acid secretionsuppressive activity)的药物可以做出进一步改进。
2、武田公司专利cn20068004078对具有胃酸分泌抑制活性(acid secretionsuppressive activity)的吡咯化合物进行了专利保护，并在专利cn102421753和cn105524046对制备方法进行了详细的描述，其中代表性化合物结构式如下：
3、
4、化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-甲基甲胺(其中，本专利中游离态化合物称为api)。该化合物与富马酸盐(富
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种伏诺拉生半富马酸盐晶体化合物、制备方法及应用，所述伏诺拉生具有式(i)结构，是具有改进的优异的胃酸分泌抑制作用(特别是质子泵抑制作用)的新盐型化合物。所述伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物可以大大改善游离态式(i)化合物或其富马酸盐的溶解性、吸湿性和化学稳定性等物化性能，符合工业生产要求，降低了富马酸在药物分子中的含量，大大降低了其毒副作用，可以满足临床药物制剂开发需要。本专利技术结晶盐型化合物可广泛应用于制备治疗或预防消化性溃疡、佐-埃(zollinger-ellison)综合症、胃炎、胃癌、胃malt淋巴瘤、胃酸过多症、症状性gerd(symptomaticgerd)、功能性消化不良(functional dyspepsia)、糜烂性食管炎(erosive esophagitis)、反流性食管炎、症状性胃食管返流疾病(symptomatic gastroesophageal refluxdisease)或者由于消化性溃疡的上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage)、急性应激性溃疡(acute stressulcer)、出血性胃炎或侵入性应激反应(invasive stress)等疾病的药物。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
3、一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物和制备方法，包括以下步骤：
4、s1:将游离态式化合物伏诺拉生溶解在含水溶剂或极性有机溶剂中，按照比例加入富马酸溶液，化合物和富马酸的摩尔比例为1：0.5。使用滴液漏斗控制富马酸溶液的滴入量，滴入的同时进行搅拌，直至反应不再析出白色固体，与传统结构的伏诺拉生富马酸盐相比，本步骤中通过控制加入的比例制得伏诺拉生半富马酸盐，得到一种新的化合物，该方法制得的新化合物减少了富马酸在药物分子中的含量，同时降低了富马酸的毒副作用；
5、一般情况下，富马酸是一种有毒物质，长期接触或摄入富马酸会对人体造成危害。富马酸对人体的危害有对皮肤和眼睛的刺激、对呼吸系统的影响、对消化系统的影响等。具体分析如下：
6、1、对皮肤和眼睛的刺激
7、富马酸可以引起皮肤和眼睛的刺激和烧伤，接触后应立即用大量清水冲洗。
8、2、对呼吸系统的影响
9、吸入富马酸蒸气会引起呼吸道刺激和损伤，严重时可能导致肺水肿和呼吸衰竭。
10、3、对消化系统的影响
11、摄入富马酸会引起口腔、喉咙、食道和胃部的烧伤和溃疡，严重时可能导致出血和穿孔。
12、此外，长期接触富马酸会引起神经系统损伤，表现为头痛、头晕、失眠、抑郁等症状。富马酸还会影响生殖系统，导致不育或胎儿畸形。因此，避免接触或摄入富马酸，如有接触应立即进行清洗和处理。
13、s2:将析出的白色固体进行纯化反应，重新将其加热至溶液澄清，再缓慢降温至室温，过滤，收集滤饼所得到的结晶，得到固体的产物为二水合伏诺拉生半富马酸盐结晶体。
14、进一步的，所述s1中极性有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-甲氧基乙醚，或其混合物。
15、进一步的，在室温下进行搅拌，搅拌时间为20-40分钟。
16、进一步的，所述s1中的滴液漏斗为恒压滴液漏斗，滴入速率控制在3s/滴，在实验中使用恒压分液漏斗可以使得液体更好地流出，更好的控制反应进程。
17、进一步的，制得的化学式伏诺拉生半富马酸盐为固态晶体化合物。
18、进一步的，所述化合物的半富马酸盐为晶体化合物，所述晶体化合物为无水物、水合物或溶剂合物。
19、进一步的，所述化合物的半富马酸盐为晶体化合物，所述晶体化合物为水合物，每分子水合物中包含2个水分子。
20、进一步的，所述s2纯化反应中的降温速率控制在5℃/min，控制降温速率可减少副产物的生成。
21、进一步的，所述化合物的表征手段包括xps、nmrs、tga、dsc。
22、进一步的，所述化合物为伏诺拉生半富马酸盐二水合物晶体，所述晶型的单晶晶体结构为单斜晶系，空间群为cc，晶胞内分子数z＝4。
23、进一步的，所述的化合物的伏诺拉生半富马酸盐在制备治疗或预防与胃酸分泌抑制作用相关的消化性溃疡、佐-埃综合症、胃炎、胃癌、胃malt淋巴瘤、胃酸过多症、症状性gerd、功能性消化不良、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管返流疾病或者由于消化性溃疡的上消化道出血、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激反应药物中的应用。
24、本专利技术的有益效果：
25、本专利技术第一方面提供一种结构如下式的伏诺拉生半富马酸盐的晶体化合物，该结构为一种新的化合物：
26、
27、对比原伏诺拉生富马酸盐，本专利技术降低了富马酸在药物分子中的含量，大大降低了其毒副作用，可以满足临床药物制剂开发需要。该化合物的药理作用为：与传统质子泵抑制剂兰索拉唑相比，伏诺拉生(vonoprazan)是通过竞争性、可逆的抑制质子泵中的k本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物，其特征在于，其结构如下图所示：
2.根据权利要求1所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物，其特征在于，化合物的半富马酸盐为固态晶体化合物，且所述晶体化合物为水合物。
3.根据权利要求1所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物，其特征在于，所述化合物为固态晶体化合物，每分子化合物中包含0.5个富马酸分子以及2.0个水分子。
4.根据权利要求1所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物，其特征在于，所述晶体的单晶晶体结构为单斜晶系，空间群为Cc，晶胞内分子数Z＝4。
5.一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物的验证方法，其特征在于，用于验证所述化合物的表征手段包括XPS、NMRS、TGA、DSC。
6.一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物的制备方法，其特征在于，
7.根据权利要求6所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物和制备方法，其特征在于，所述S1中极性溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙
8.根据权利要求6所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物的制备方法，其特征在于，所述S1中的搅拌在室温下进行。
9.根据权利要求6所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物和制备方法，其特征在于，所述S1中溶解后的伏诺拉生采用恒压滴液漏斗加入富马酸溶液中，控制溶液的滴定速率为3s/滴。
10.一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物在药物上的制备应用，其特征在于，所述药物用于治疗或预防与胃酸分泌抑制作用相关的消化性溃疡、佐-埃综合症、胃炎、胃癌、胃MALT淋巴瘤、胃酸过多症、症状性GERD、功能性消化不良、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管返流疾病或者由于消化性溃疡的上消化道出血、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激反应药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物，其特征在于，其结构如下图所示：
2.根据权利要求1所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物，其特征在于，化合物的半富马酸盐为固态晶体化合物，且所述晶体化合物为水合物。
3.根据权利要求1所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物，其特征在于，所述化合物为固态晶体化合物，每分子化合物中包含0.5个富马酸分子以及2.0个水分子。
4.根据权利要求1所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物，其特征在于，所述晶体的单晶晶体结构为单斜晶系，空间群为cc，晶胞内分子数z＝4。
5.一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物的验证方法，其特征在于，用于验证所述化合物的表征手段包括xps、nmrs、tga、dsc。
6.一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物的制备方法，其特征在于，
7.根据权利要求6所述的一种伏诺拉生半富马酸盐及其晶体化合物和制备方法，其特征在于，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄红军，宋利星，吴范宏，王天兴，廉翔，
申请(专利权)人：浙江华理生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。