【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及一种药物中间体(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的制备方法，属于药物化学领域。
技术介绍
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技术介绍
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1、(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的结构式如下：
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3、(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯分子中含有一个手性中心，是一种重要的药物中间体。它可以和o-苄基羟胺反应得到亚胺；然后经氢化、环合反应得到二氮杂二环辛烷母核，进而经过一系列反应得到阿维巴坦。
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5、也可用于合成瑞莱巴坦。
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7、阿维巴坦(avibactam，[(2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯)，是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，常与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性。与经典的β-内酰胺酶抑剂不同，阿维巴坦不具有β-内酰胺母核。阿维巴坦进入体内后，与β-内酰胺酶的丝氨酸活性位点可逆地通过化学共价键结合，生成没有活性的酶-抑制剂的复合物，该复合物通过氨基甲酸酯键相连接。由于抑制剂开环生成复合物的速率远远大于酶-抑制剂复合物水解合环再生成阿维巴坦的速率，使药品达到很好的抑菌效果。该抑制剂能够循环再生，是首个长效抑制剂。
8、经典的β-内酰胺酶抑剂能够很好地抑制a类β-内酰胺酶的催化作用，但对b、c、d类内酰胺酶作用效果较差。而阿维巴坦不仅对a类β-内酰胺酶具有抑制作用，对c类和某些d类β-内酰胺酶也有抑制作用。进一步研究发现抑制一个β-内酰胺酶分子需要55～214个他唑巴坦和克
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10、(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯是合成阿维巴坦的关键中间体。上世纪60年代freed等人于首先报道了(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸的合成(journal of organic chemistry,1960,25,2120-2106)。他们以(l)-谷氨酸二乙酯为起始原料，首先与苯甲酰氯反应得到n-苯甲酰谷氨酸二乙酯；然后与氯乙酸乙酯取代、环合得到哌啶衍生物，最后经水解、脱羧得到目标产物。合成路线如下：
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12、这条路线利用了(l)-谷氨酸分子中天然存在的手性中心，但在强碱性条件下环合时化合物容易发生消旋化，而且最终产率也不高(约10％)，因此没有工业化前景。
13、专利cn109970625a对上述合成方法进行了改进。他们以l-谷氨酸为起始原料，首先经酯化反应得到l-谷氨酸二乙酯；然后在碱性条件下经“一锅法”完成2-卤代乙酸酯、n-保护试剂与l-谷氨酸二乙酯中n原子的取代反应，再在强碱作用下经分子内缩合成环得到保护的(s)-5-氧代哌啶-2-甲酸乙酯。合成路线如下：
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15、其中保护基的种类有所增加，包括boc、苄氧羰基等，操作更加简便，但消旋化的问题依然没有克服，收率也没有大幅提高。
16、后来专利cn107540601、cn109400521和wo2019033746也用同样思路合成(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯，技术方面有修改和完善，但没有本质改变。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术的目的在于提供一种简单高效、环境友好、成本低廉的(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯合成方法。
2、所述化合物的合成路线如下：
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4、(1)5-羟甲基糠醛与甲胺反应得到亚胺，然后经扩环反应得到5-羟基-1-甲基吡啶-2-甲醇(中间体(1))；
5、(2)中间体(1)在还原剂的作用下将吡啶环还原为哌啶环得1-甲基-5-羟基哌啶-2-甲醇(中间体(2))；
6、(3)中间体(2)经氧化反应得1-甲基-5-氧代哌啶-2-甲酸(中间体(3))；
7、(4)中间体(3)经酯化反应得1-甲基-5-氧代哌啶-2-甲酸酯(中间体(4)),所得的酯包括甲酯、乙酯等碳链小于4个碳的脂肪醇酯和烯丙基酯、苄酯；
8、(5)中间体(4)与氯甲酸酯反应脱甲基得5-氧代哌啶-2-甲酸酯中间(5)；
9、(6)中间体(5)经酶拆分得产物(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯。
10、本专利技术的的优点在于：
11、(1)原料来源稳定，成本低廉，各步中间体分离简单，性质稳定；
12、(2)拆分使用的酶效率很高，而且可以回收使用，极大降低了成本而且避免了环境污染；
13、(3)反应条件温和，更有利于工业化生产。
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1.一种药物中间体(S)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征反应包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述(S)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)使用的溶剂包括水和乙醇，反应温度为70-80℃，所用的催化剂包括甲酸、乙酸、新戊酸。
3.根据权利要求1所述(S)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(b)反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃，其中一种或两种的混合物；还原剂为NaBH4、KBH4、LiBH4、H2/Pd-C、H2/Raney-Ni；反应温度20-50℃。
4.根据权利要求1所述(S)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(c)所用氧化剂包括高锰酸钾、Jones试剂、戴斯-马丁试剂、双氧水/亚氯酸钠；反应溶剂包括水，丙酮和二氯甲烷；反应温度：0-30℃。
5.根据权利要求1所述(S)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(d)所得的酯包括甲酯、乙酯等碳链小于4个碳的酯和烯丙基酯、苄酯。
6.根据权利要求1所述(S)-5-氧
7.根据权利要求1所述(S)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(d)所用的溶剂为磷酸缓冲溶液pH＝8.0，使用的酶是固定化脂肪酶CAL-B(Novozym 435，USP，10000u/g)，反应温度25℃，所得的酯包括甲酯、乙酯等碳链小于4个碳的酯和烯丙基酯、苄酯。
...【技术特征摘要】
1.一种药物中间体(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征反应包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)使用的溶剂包括水和乙醇，反应温度为70-80℃，所用的催化剂包括甲酸、乙酸、新戊酸。
3.根据权利要求1所述(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(b)反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃，其中一种或两种的混合物；还原剂为nabh4、kbh4、libh4、h2/pd-c、h2/raney-ni；反应温度20-50℃。
4.根据权利要求1所述(s)-5-氧代哌啶-2-羧酸酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(c)所用氧化剂包括高锰酸钾、jones试剂、戴斯-马丁试剂、双氧水/亚氯酸钠；反应溶剂包...
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