【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一系列可作为parp抑制剂和/或akt抑制剂的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮衍生物及其制药用途。
技术介绍
1、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(adenosine diphoshate[adp]-ribose)polymerase，parp)是一类存在于真核细胞中催化聚adp核糖基化(poly(adp-ribose)，par)的细胞核酶，参与dna复制和转录，在保持染色体结构完整、维持基因组稳定和细胞凋亡过程中发挥关键作用。
2、鉴于parp在dna损伤修复过程中的重要作用，parp抑制剂最初被作为增敏剂与化疗药物联合应用用于提高化疗药物疗效。2005年，两个研究团队各自独立证实了parp抑制剂与乳腺癌易感基因(brca)1/2突变之间存在“合成致死”效应，由此开启parp抑制剂作为单药治疗与brca基因突变显著相关的癌症的研究热潮。2014年全世界第一个基于“合成致死”理念设计的parp抑制剂olaparib(奥拉帕利)被fda批准用于治疗卵巢癌。随后parp抑制剂rucaparib(卢卡帕利)、niraparib(尼拉帕利)、talazoparib(他拉唑帕利)、fluazolepali(氟唑帕利)和pamiparib(帕米帕利)先后获批上市，治疗范围涵盖卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等多种癌症。此外，由于其多功能作用，parp抑制剂还可用于治疗心肌梗塞、心肌炎、神经退行性疾病、糖尿病等多种疾病。因此，开发parp抑制剂对于多种疾病的临床治疗具有重要
3、pi3k/akt/mtor信号通路在细胞存活与生长中起着相当关键的作用，是肿瘤细胞抵御细胞死亡的重要通路之一。akt(又称蛋白激酶b，pkb)是这一信号通路的关键节点蛋白，在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象。akt的功能失调或异常激活与这些肿瘤的发生、发展、转移以及对化疗产生耐药密切相关。抑制akt活性既可避免抑制该通路上游pi3k(磷脂酰肌醇3-激酶)造成的严重副作用，也可避免抑制下游mtor(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)引起的负反馈机制影响药效。因此，akt是一个具有良好开发前景的抗肿瘤药物靶点，开发新颖、高效的akt抑制剂是当前抗肿瘤药物开发的一个重要策略。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供了萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物及其制备方法和用途，本专利技术的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物能够用于制备parp抑制剂和/或akt抑制剂。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
3、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物，为结构式如通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、通式(ⅰ)中r选自以下取代基团：
6、(1)—(ch2)n-x，其中：n＝1～6，x为羟基、氨基、巯基、卤素、—cn或羧基；
7、(2)其中：n＝1～6，r1和r2各自独立地选自c1～c6的烷基中的一种，或r1+r2为至少含一个n的5～6元杂环；
8、(3)—x，其中：x为氢、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基或—or基其中r为c1～c6直链或支链的烷基、卤素或氨基酸；
9、(4)—x(ch2)n-y，其中：x为nh或o时，n＝0，y＝cor其中r为c1～c6直链或支链的烷基；x为nh、o或s时，n＝1～6，y为硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氨基酸或羧基；
10、(5)其中：x为nh、o或s，n＝1～6，r3和r4各自独立地选自c1～c6的烷基中的一种，或r3+r4为至少含一个n的5～6元杂环。
11、优选地，所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物，选自结构式如下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
12、
13、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
14、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的制备方法，包括：
15、1)苊醌、丙二腈和乙腈加热回流反应，得到1-二氰基亚甲基-2-氧-苊；
16、2)1-二氰基亚甲基-2-氧-苊、碳酸钾和乙腈加热回流反应，产物洗去残余碳酸钾，得到1-氧代-1h-非那烯-2,3-二甲腈；
17、3)1-氧代-1h-非那烯-2,3-二甲腈与硫酸在室温下反应，得到萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮；
18、4)萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮与含有r基团的物质及溶剂dmf在室温下反应，得到萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物。
19、进一步地，所述含有r基团的物质包括n,n-二甲基乙二胺、n,n-二乙氨基-乙二胺、n,n-二甲氨基-1,3-丙二胺、正丁胺、乙醇胺、氨甲基噻吩、哌啶、四氢吡咯、硫吗啉、吗啉或n-甲基哌嗪中的至少一种。
20、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之三是：
21、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备parp抑制剂中的用途。
22、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之四是：
23、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备akt抑制剂中的用途。
24、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之五是：
25、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备用于预防和/或治疗与parp相关的疾病的药物中的用途。
26、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之六是：
27、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备用于预防和/或治疗与akt蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。
28、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之七是：
29、一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制备各种一般癌症的放疗或化疗药物的增敏剂中的用途。
30、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之八是：
31、一种包括萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的组合物的用途，所述用途包括以下的至少一种：
32、1)在制备parp抑制剂中的用途；
33、2)在制备akt抑制剂中的用途；
34、3)在制备用于预防和/或治疗与parp相关的疾病的药物中的用途；
35、4)在制备用于预防和/或治疗与akt蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途；
36、5)在制备各种一般癌症的放疗或化疗药物的增敏剂中的用途。
37、本专利技术还提供了检测通式(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物，为结构式如通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物，其特征在于：为结构式如下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.一种权利要求1或2所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物的制备方法，其特征在于：包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述含有R基团的物质包括N,N-二甲基乙二胺、N,N-二乙氨基-乙二胺、N,N-二甲氨基-1,3-丙二胺、正丁胺、乙醇胺、氨甲基噻吩、哌啶、四氢吡咯、硫吗啉、吗啉或N-甲基哌嗪中的至少一种。
5.一种权利要求1或2所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物在制备PARP抑制剂中的用途。
6.一种权利要求1或2所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物在制备AKT抑制剂中的用途。
7.一种权利要求1或2所述的萘酚[1,8-
8.一种权利要求1或2所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物在制备用于预防和/或治疗与AKT相关的疾病的药物中的用途。
9.一种权利要求1或2所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物在制备放疗或化疗药物的增敏剂中的用途。
10.一种包括权利要求1或2所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9H)-三酮类衍生物的组合物的用途，所述用途包括以下的至少一种：
...【技术特征摘要】
1.一种萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物，为结构式如通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物，其特征在于：为结构式如下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.一种权利要求1或2所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物的制备方法，其特征在于：包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述含有r基团的物质包括n,n-二甲基乙二胺、n,n-二乙氨基-乙二胺、n,n-二甲氨基-1,3-丙二胺、正丁胺、乙醇胺、氨甲基噻吩、哌啶、四氢吡咯、硫吗啉、吗啉或n-甲基哌嗪中的至少一种。
5.一种权利要求1或2所述的萘酚[1,8-ef]异吲哚-7,8,10(9h)-三酮类衍生物在制...
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