【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯的制备方法。
技术介绍
1、异丙托溴铵(ipratropium bromide)由勃林格殷格翰研发，于1986年在美国批准上市，可通过吸入给药治疗慢性阻塞性肺病和哮喘恶化，还可用于治疗和预防轻微和中度支气管哮喘，尤其是伴有心血管系统疾病的哮喘，具有广阔的应用前景。异丙托溴铵化学名为[(1r,5s)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物，具体结构如下所示：
2、
3、专利us3505337a公布了一种异丙托溴铵的制备方法，以α-甲酰苯乙酸甲酯为起始原料，与异丙基托品醇反应生成α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯，然后经还原反应生成异丙基非阿托品，异丙基非阿托品与溴甲烷反应生成异丙托溴铵；文献synthesis ofipratropium bromide-related compounds(synthetic communications,2007,37(3):439-446)公开了以α-甲酰苯乙酸乙酯为原料与异丙基托品醇反应生成α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯，进而制备异丙托溴铵的方法。但上述第一步的酯交换反应所需的温度高，溶剂使用量大，反应时间长，操作繁琐，收率较低，成本较高，不适合工业化生产。
4、专利cn113943286a则是以α-甲酰苯乙酸为起始原料，与异丙基托品醇反应生成α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯，再经还原、与溴甲烷反应制备异丙托溴铵。但其第一步酯化反应的原料α-甲酰苯乙酸性质不稳定，
5、综上可知，α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯是合成异丙托溴铵的重要中间体，可直接影响异丙托溴铵的生产、市场供应和质量问题，因此针对现有技术中制备该中间体的工艺存在的不足，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯的制备方法仍是目前需要解决的问题。
技术实现思路
1、针对目前异丙托溴铵合成中间体α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯制备工艺存在的问题，本专利技术提供了一种新的α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯制备方法，本方法简单、高效，溶剂可循环利用，环保且可显著降低生产成本。
2、本专利技术具体通过如下技术方案实现：
3、一种α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯的制备方法，包括如下步骤：以异丙基托品醇(sm-1)、α-甲酰苯乙酸酯(sm-2)为原料，以甲苯为溶剂，通过索式提取器进行回流反应时间t，制得α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯，反应路线如下：
4、
5、所述r选自甲基、乙基中的一种，优选乙基。
6、优选地，所述α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯的制备方法，步骤如下：将异丙基托品醇(sm-1)、α-甲酰苯乙酸酯(sm-2)、甲苯加入反应瓶中，将无机盐加入提取管中，通过索式提取器回流反应时间t，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入丙酮打浆，过滤，干燥，制得α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯。
7、优选地，所述异丙基托品醇与α-甲酰苯乙酸酯的投料摩尔比为1：1.2～1.5，优选1：1.3。
8、优选地，所述α-甲酰苯乙酸酯与甲苯的质量体积比为1：10～20g/ml，优选1：12g/ml。
9、优选地，所述无机盐包括但不限于无水氯化钙、无水氯化镁、无水硫酸镁中的一种，优选无水氯化钙。
10、优选地，所述异丙基托品醇与无机盐的投料摩尔比为1：0.3～1.0，优选1：0.5。
11、优选地，所述反应时间t为9～10h。
12、优选地，所述浓缩物与丙酮的质量体积比为1：3～4g/ml。
13、优选地，所述反应瓶中还可以加入有机碱，所述有机碱包括但不限于甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种。
14、优选地，加入有机碱后反应时间t为6～8h。
15、优选地，所述异丙基托品醇与有机碱的投料摩尔比为1：0.02～0.2，优选1：0.05。
16、所述干燥为本领域常用干燥手段。
17、本专利技术的技术效果：
18、本专利技术提供了一种新的异丙托溴铵中间体α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯的制备方法，本方法通过采用索氏提取装置，同时以无机盐吸收生成的醇，实现溶剂的循环使用并可促进反应不断向正向进行，减少三废产生并可显著降低生产成本，且本方法后处理简单，产品收率和纯度均较高，适合工业化生产。
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1.一种α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯的制备方法，包括如下步骤：以异丙基托品醇、α-甲酰苯乙酸酯为原料，以甲苯为溶剂，通过索式提取器进行回流反应时间t，制得α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：将异丙基托品醇、α-甲酰苯乙酸酯、甲苯加入反应瓶中，将无机盐加入提取管中，通过索式提取器回流反应时间t，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入丙酮打浆，过滤，干燥，制得α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异丙基托品醇与α-甲酰苯乙酸酯的投料摩尔比为1：1.2～1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述α-甲酰苯乙酸酯与甲苯的质量体积比为1：10～20g/mL。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无机盐包括氯化钙、氯化镁、硫酸镁中的一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述异丙基托品醇与无机盐的投料摩尔比为1：0.3～1.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应瓶中还可以加入有机碱，所述有机碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述加入有机碱后反应时间t为6～8h。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述异丙基托品醇与有机碱的投料摩尔比为1：0.02～0.2。
...【技术特征摘要】
1.一种α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯的制备方法，包括如下步骤：以异丙基托品醇、α-甲酰苯乙酸酯为原料，以甲苯为溶剂，通过索式提取器进行回流反应时间t，制得α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：将异丙基托品醇、α-甲酰苯乙酸酯、甲苯加入反应瓶中，将无机盐加入提取管中，通过索式提取器回流反应时间t，将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入丙酮打浆，过滤，干燥，制得α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异丙基托品醇与α-甲酰苯乙酸酯的投料摩尔比为1：1.2～1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述α-甲酰苯乙酸酯与甲苯的质量体积比为1：10...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠，孙丽佳，张仲奎，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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