【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种n-取代-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]并吡啶类p-糖蛋白抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、多药耐药(multidrug resistance，mdr)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药后，对其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的机制。
2、多药耐药的发生是目前肿瘤化学治疗失败的一个主要原因，同时也是肿瘤治疗中最常见、最棘手的问题。
3、因此，寻找逆转mdr药物以抑制多药耐药的产生已成为肿瘤治疗中亟需解决的问题。
4、肿瘤多药耐药现象产生的机制多样，涉及复杂的分子生物学基础目前尚未被完全解析，但其中肿瘤细胞跨膜蛋白——(p-糖蛋白，p-gp)的过度表达被认为是多药耐药产生的主要原因。过度表达的p-糖蛋白利用atp水解释放的能量将进入肿瘤细胞内的抗癌剂(如长春生物碱、蒽环类药物、紫杉醇、多柔比星等)泵出细胞外，导致细胞内抗肿瘤药物的浓度低于有效浓度，使肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐受，从而产生mdr。因此，p-糖蛋白抑制剂与抗癌剂联合给药治疗，有望能够解决肿瘤多药耐药问题。
5、自第一个多药耐药逆转剂维拉帕米被发现以来，多药耐药逆转剂的研究已历经三代。
6、第一代以维拉帕米和环孢霉素a为代表，此类抑制剂具有较大的心血管等副作用。第二代抑制剂活性增强，如valspodar和biricodard，但该类抑制剂明显影响与其联合应用抗癌药物的血浆药物动力学，限制了临床上的应用。第三代抑制剂是基于构效关系研究而
7、然而，由于各种副作用的出现，目前仍未有有效的逆转剂应用于临床治疗。
8、除癌症细胞外，还在包括肝、小肠、肾和血-脑内皮的许多正常人组织中发现p-糖蛋白。在所有这些组织中p-糖蛋白定位于细胞分泌区域。这种定位表明p-糖蛋白在限制外源毒性物质通过生物屏障的吸收起作用，比如紫杉醇等抗癌剂，由于自身理化性质以及肠道上皮细胞p-糖蛋白外排等原因，导致这些药物临床上通常为静脉注射的方式给药。
9、因此，临床上亟需新一代安全、有效的p-糖蛋白抑制剂，解决肿瘤多药耐药以及提高抗癌剂生物利用度等问题。
10、针对上述问题，本专利技术开发了一类结构新颖的p-糖蛋白抑制剂，并且具有强效的p-糖蛋白抑制活性。
技术实现思路
1、本专利技术提供了具有p-糖蛋白抑制活性的式(i)或(ii)所示化合物或其可药用的盐，均未表现出明显细胞毒性作用，且部分化合物或其可药用盐的p-糖蛋白抑制活性明显优于第三代p-糖蛋白抑制剂他立喹达，式(ⅰ)或(ⅱ)所示化合物或其可药用的盐具有潜在的预防和治疗肿瘤多药耐药发生的作用，可提高抗癌剂口服生物利用度，具备潜在抗肿瘤价值。
2、式(i)或(ii)所示化合物或其可药用的盐：
3、
4、r1、r2、r3、r4、r6、r7相同或不相同，分别独立选自h、卤素、c1～c5烷基或c1～c5烷氧基；
5、r5、r8相同或不相同，分别独立选自取代或未取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、色酮基、喹诺酮基或喹喔啉基；所述苯基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、色酮基、喹诺酮基或喹喔啉基上的取代基分别独立选自氰基或卤素；
6、m选自0～4；
7、x选自-nhc(＝o)-或-nhs(＝o)2-；
8、l选自n分别独立选自0～4。
9、本专利技术所述的可药用的盐可包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及与类似的已知可以接受的酸形成的盐。
10、进一步的，所述的式(i)或(ii)所示化合物或其可药用的盐，l中苯环一端与酰胺键连接。
11、更进一步的，所述的式(i)或(ii)所示化合物或其可药用的盐，所述化合物选自以下任一：
12、n-(4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)乙基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10a；
13、n-(4-((6,7-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10b；
14、n-(4-(2-(7,8-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)乙基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10c；
15、n-(4-((7,8-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)甲基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10d；
16、n-(4-(2-(3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)乙基)苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10e；
17、n-(4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)乙基)苯基)-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10f；
18、n-(4-((6,7-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)甲基)苯基)-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10g；
19、n-(4-(2-(7,8-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)乙基)苯基)-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10h；
20、n-(4-((7,8-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)甲基)苯基)-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10i；
21、n-(4-(2-(3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)乙基)苯基)-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺，可记为化合物10j；
22、n-(2-((4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)乙基)苯基)氨甲酰)-4,5-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酰胺，可记为化合物13a；
23、n-(2-((4-((6,7-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)甲基)苯基)氨甲酰)-4,5-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酰胺，可记为化合物13b；
24、n-(2-((4-(2-(7,8-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-2(1h)-基)乙基)苯基)氨甲酰)-4,5-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酰胺，可记为化合物13c；
25、n-(2-((4-((7,8-二甲氧基-3,4-二氢苯并呋喃[2,3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)或(II)所示化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的式(I)或(II)所示化合物或其可药用的盐，其特征在于，L中苯环一端与酰胺键连接。
3.根据权利要求2所述的式(I)或(II)所示化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物选自以下任一：
4.一种根据权利要求1～3任一项所述的式(I)或(II)所示化合物的制备方法，其特征在于，合成路线：
5.根据权利要求1～3任一项所述的式(I)或(II)所示化合物或其可药用的盐在制备P-糖蛋白抑制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述P-糖蛋白抑制剂为口服制剂。
7.根据权利要求1～3任一项所述的式(I)或(II)所示化合物或其可药用的盐在制备用于提高抗癌症药物癌症治疗效果的抗药性调节剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗癌症药物为由于肠道P-糖蛋白的抑制作用而不容易在消化道中吸收的药物，包括紫杉烷类、长春生物碱、蒽环类药、喜树碱、鬼臼毒素、米托蒽酯、放线菌素、秋水仙碱；
9.根
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗药性调节剂为口服制剂。
...【技术特征摘要】
1.式(i)或(ii)所示化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的式(i)或(ii)所示化合物或其可药用的盐，其特征在于，l中苯环一端与酰胺键连接。
3.根据权利要求2所述的式(i)或(ii)所示化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物选自以下任一：
4.一种根据权利要求1～3任一项所述的式(i)或(ii)所示化合物的制备方法，其特征在于，合成路线：
5.根据权利要求1～3任一项所述的式(i)或(ii)所示化合物或其可药用的盐在制备p-糖蛋白抑制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述p-糖蛋白抑...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔孙良，钱海，周显晶，石炜，赖振成，张萍，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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