【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体地说，涉及一种dclk1荧光探针及其应用。
技术介绍
1、双肾上腺皮质激素样激酶1(doublecortin-like kinase 1，dclk1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要表达在细胞质中，属于钙调素依赖性蛋白激酶家族成员，它由729个氨基酸组成，分为dcx结构域、pest序列和激酶结构域。其n端区域包括dcx1和dcx2，用以驱动微管相关功能，c端区域具有与ca2+/钙调素依赖性蛋白1激酶结构域高度相似的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。dclk1已被证实在多种癌症中高度表达且与癌症的发生发展密切相关，如胰腺癌、肺鳞状细胞癌、结肠癌、卵巢透明细胞癌和基底细胞样型乳腺癌。
2、目前，已有多项研究表明，dclk1在不同肿瘤细胞中存在多种作用机制，参与多条细胞通路的调节，如：dclk1通过pi3k/akt/sp1轴诱导nf-κbp65亚基表达，并通过pi3k/akt/iκbα通路激活nf-κbp65，驱动结直肠癌上皮-间充质转化；通过影响hippo通路中yes-associated蛋白的相应表达水平，帮助调节胰腺肿瘤中pd-l1的表达水平；可能通过抑制wnt/β-catenin通路促进乳腺癌的恶性发展等。以上结果说明dclk1是肿瘤治疗过程中的重要靶点，但机制研究仍不深入，尚需更多科学技术手段加以完善。
3、近年来，利用荧光探针对目标蛋白的功能进行可视化研究有助于深入阐明生物机制。此外，荧光成像具有低辐射、低毒性、低侵入性以及快速的时空定位等优势。因此，小分子荧光探针已成为医学和分子
4、然而，目前还未见关于环境敏感型dclk1荧光探针的报道，该方向的研究具有良好的科学前景。
技术实现思路
1、本专利技术的第一个目的是提供一种dclk1荧光探针。
2、本专利技术的第二个目的是提供一种所述dclk1荧光探针在制备环境敏感型dclk1荧光探针中的应用。
3、本专利技术的第三个目的是提供一种所述dclk1荧光探针在制备治疗与dclk1表达有关的肿瘤、炎症疾病的药物中的应用。
4、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
5、本专利技术的第一方面，提供了一种dclk1荧光探针或其药用盐，结构通式如下所示：
6、
7、其中，l选自键、m选自1至10的正整数(如1、2、3、4、5)；n选自1至10的正整数(如1、2、3、4、5)；
8、r1选自氢、no2、cf3、c1～c10烷基；
9、r2选自氢、no2、cf3、c1～c10烷基；
10、r3选自氢、no2、cf3、c1～c10烷基；
11、r4选自氢、no2、cf3、c1～c10烷基；
12、r5选自氢、no2、cf3、c1～c10烷基；
13、或，r4与r5一起和碳、氮、氧中的至少一种组成五元环、六元环。
14、较优选的，所述dclk1荧光探针中，
15、l选自键、
16、
17、r1选自氢、no2、cf3、甲基、乙基、叔丁基；
18、r2选自氢、no2、cf3、甲基、乙基、叔丁基；
19、r3选自氢、no2、cf3、甲基、乙基、叔丁基；
20、r4选自氢、no2、cf3、甲基、乙基、叔丁基；
21、r5选自氢、no2、cf3、甲基、乙基、叔丁基；
22、或，r4与r5一起和碳、氮、氧中的至少一种组成以下环的一种，虚线是连接位置：
23、
24、更优选的，所述dclk1荧光探针中，
25、r3选自no2；
26、r4与r5一起和氮、氧组成以下环，虚线是连接位置：
27、
28、最优选的，所述dclk1荧光探针的结构选自以下结构的一种：
29、
30、
31、所述药用盐是化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
32、本专利技术的第二方面提供了一种所述dclk1荧光探针或其药用盐在制备环境敏感型dclk1荧光探针中的应用。
33、所述环境敏感型dclk1荧光探针是以高选择性dclk1抑制剂dclk1-in-1为先导化合物，通过连接子与环境敏感型荧光团nbd融合得到dclk1荧光探针或其药用盐，dclk1蛋白空腔的疏水环境可使该类探针的荧光增强，探针与dclk1蛋白结合后信噪比显著提高，能够更加清晰、灵敏地标记目标蛋白。
34、本专利技术的第三方面提供了一种所述dclk1荧光探针或其药用盐在制备治疗与dclk1表达有关的肿瘤、炎症疾病的药物中的应用。
35、所述与dclk1表达有关的肿瘤选自卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、骨肉瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤。
36、所述与dclk1表达有关的炎症疾病选自脓毒症、败血症、急性肺损伤或糖尿病并发症。
37、由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
38、本专利技术将高选择性dclk1抑制剂dclk1-in-1作为药效团与环境敏感型荧光团融合，设计了一类环境敏感型dclk1荧光探针。当探针分子与dclk1蛋白结合后，蛋白空腔的疏水环境使探针的荧光“开启”，强度增加，信噪比显著提高，进而实现对dclk1蛋白的选择性灵敏成像，有望成为深入研究dclk1生物学和药理学效应的可视化工具。
39、本专利技术的化合物细胞毒性微弱且抗肿瘤活性适中，适用于细胞成像，其中，lk-p2、lk-p3和lk-p4在疏水环境中的荧光强度显著增大，即具有良好的环境敏感性，并能够在dclk1蛋白高表达的肿瘤细胞株patu 8988t中，实现对dclk1蛋白的选择性灵敏成像，且荧光探针lk-p2和lk-p3的成像效果优于lk-p4。
40、本专利技术的化合物作为首次报道的环境敏感型dclk1荧光探针，具有进一步的开发和研究价值。
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1.一种DCLK1荧光探针或其药用盐，其特征在于，结构通式如下所示：
2.根据权利要求1所述的DCLK1荧光探针或其药用盐，其特征在于，所述DCLK1荧光探针中，
3.根据权利要求2所述的DCLK1荧光探针或其药用盐，其特征在于，所述DCLK1荧光探针的结构选自以下结构的一种：
4.一种权利要求1至3任一项所述的DCLK1荧光探针或其药用盐在制备环境敏感型DCLK1荧光探针中的应用。
5.一种权利要求1至3任一项所述的DCLK1荧光探针或其药用盐在制备治疗与DCLK1表达有关的肿瘤、炎症疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的DCLK1荧光探针或其药用盐在制备治疗与DCLK1表达有关的肿瘤、炎症疾病的药物中的应用，其特征在于，所述与DCLK1表达有关的肿瘤选自卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、骨肉瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤。
7.根据权利要求5所述的DCLK1荧光探针或其药用盐在制备
...【技术特征摘要】
1.一种dclk1荧光探针或其药用盐，其特征在于，结构通式如下所示：
2.根据权利要求1所述的dclk1荧光探针或其药用盐，其特征在于，所述dclk1荧光探针中，
3.根据权利要求2所述的dclk1荧光探针或其药用盐，其特征在于，所述dclk1荧光探针的结构选自以下结构的一种：
4.一种权利要求1至3任一项所述的dclk1荧光探针或其药用盐在制备环境敏感型dclk1荧光探针中的应用。
5.一种权利要求1至3任一项所述的dclk1荧光探针或其药用盐在制备治疗与dclk1表达有关的肿瘤、炎症疾病的药物中的应用。
【专利技术属性】
技术研发人员：武善超，李柯良，宋英奇，盛春泉，卜庆伟，白学鑫，孙驭航，夏哲炜，陈玉平，孙华，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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