【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，属于医药化学合成。
技术介绍
1、人类呼吸道合胞病毒(rsv)已被证明是导致老年人、婴儿和免疫系统低下的呼吸道感染的主要原因。两岁以下儿童呼吸道合胞病毒感染的发病率很高，目前呼吸道合胞病毒(rsv)感染的治疗方法主要是利用合成氨基酸、甘氨酸和一种小分子核苷(ribavirin)等蛋白质为基础的生物制剂。氮杂双咪唑酮衍生物是一种强有力的rsv抑制剂，在动物模型中具有良好的生物利用度。这类化合物的作用是阻止病毒和宿主膜的融合。
2、1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮是人类呼吸道合胞病毒(rsv)抑制剂氮杂双咪唑酮衍生物的重要医药中间体。呼吸道合胞病毒(rsv)抑制剂对于rsv的复制表现出抑制活性。由于不存在针对rsv感染的有效疗法，并且rsv发病率的显著性和处于风险中的人群的伦理学，有效的rsv药剂的引入被认为是这些患者护理中的一大突破。
3、据wo2015065338a1所述，1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物)是人类呼吸道合胞病毒(rsv)抑制剂氮杂双咪唑酮衍生物的重要医药中间体。由4-甲氧基-3-硝基吡啶为原料，其合成路线如下：
4、
5、另外，据cn 201410066584.2报道化合物5在制备抗乙型肝炎病毒的药物也具有重要的用途。此专利以3-硝基-4-甲氧基吡啶为起始原料合成化合物5。其合成路线如下：
6、
7、wo2020247298a2
8、
9、由4-羟基-3-硝基吡啶合成4-甲氧基-3-硝基吡啶，副反应比较多，杂质多，含量高。需要对4-甲氧基-3-硝基吡啶提纯，提纯过程繁琐，需要消耗大量的有机溶剂，增加了合成成本；合成硝基物过程中发烟硝酸易挥发，使用大量的浓硫酸和发烟硝酸，环境污染大，工艺风险性大；同时，由4-甲氧基-3-硝基吡啶与环丙胺反应，升温很快，反应比较剧烈，容易喷料，反应不易控制，安全风险比较大；如果最后一步环合采用cdi，不仅仅成本贵，而且存在一个大的未知杂质(附图11中rt6.263分钟杂质3-7％)。而如果直接由4-甲氧基-3-硝基吡啶合成目标中间体，增加了合成成本。
技术实现思路
1、本专利技术为解决以上技术问题，提供一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，我们对其工艺进行了改进，通过重新设计合成路线，使用廉价易得的原料，并采用微通道反应和一锅法反应，降低工艺成本，提高产品收率，提高工艺安全性；用可循环的固体超强酸/硝酸钾体系取代发烟硝酸/浓硫酸，极大的提高了反应活性，同时更利于环境保护。产品纯度高，杂质含量低(rt6.263分钟杂质不高于0.7％)。
2、为解决以上技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)4-羟基吡啶在固体超强酸作用下与硝酸盐发生硝化反应合成4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)；
5、(2)化合物2与三氯氧磷进行氯代反应，得到4-氯-3-硝基吡啶料液，然后再与含环丙胺和碱的溶液打入微反应器进行取代反应，合成化合物3；
6、(3)化合物3在pd/c和氢气作用下生成n-环丙基-4-氨基-3-氨基吡啶(化合物4)；
7、(4)化合物4与三光气反应合成化合物1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物5)，即为所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体；
8、化学式如下：
9、
10、具体过程如下：
11、以4-羟基吡啶为原始原料，在固体超强酸so42-/zro2/sba-15作用下与硝酸钾发生硝化反应合成4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)；一锅法合成n-环丙基-4-氨基-3-硝基吡啶(化合物3)，向含三氯氧磷的二氯乙烷溶液中，分批加入化合物2，tlc跟踪反应，反应完毕后，得到4-氯-3-硝基吡啶料液。用计量泵分别将4-氯-3-硝基吡啶料液和含环丙胺、乙醇、30％氢氧化钠的溶液打入微反应器中进行反应成化合物3；化合物3在pd/c和氢气作用下生成n-环丙基-4-氨基-3-氨基吡啶(化合物4)；化合物4与三光气反应合成化合物1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物5)。
12、以下是对上述技术方案的进一步阐述：
13、步骤(1)中，以4-羟基吡啶为原始原料，在浓硫酸作用下与硝酸钾发生硝化反应合成4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)。
14、步骤(1)中，向二氯甲烷中加入4-羟基吡啶和固体超强酸so42-/zro2/sba-15，室温下分批加入硝酸钾，1～2h加完。保温反应2～6h后，tlc跟踪反应。过滤，滤液水洗后浓缩，得产品化合物2。滤饼水洗后得循环套用的超强酸。4-羟基吡啶与固体超强酸和硝酸钾的质量比为1:(0.05～0.15):(0.8～3.2)。
15、步骤(2)中，向含三氯氧磷的1,2-二氯乙烷溶液中，分批加入化合物2，tlc跟踪反应完成后，得到4-氯-3-硝基吡啶料液。将环丙胺、乙醇和30％氢氧化钠混合均匀，用计量泵分别将4-氯-3-硝基吡啶料液料液和环丙胺混合溶液打入微反应器中进行反应成化合物3。
16、步骤(2)中，控制加入化合物2的温度在50～85℃左右，滴加完成后，加热至回流后反应2～8h。tlc跟踪反应完成后，得到4-氯-3-硝基吡啶料液，冷却至-10～30℃。
17、步骤(2)中，将环丙胺、乙醇和30％氢氧化钠混合均匀后，用计量泵分别将4-氯-3-硝基吡啶料液和环丙胺混合溶液打入微反应器中进行反应，微通道内反应液温度30～70℃。将收集到的反应液降至0℃，过滤收集滤饼即得化合物3。
18、步骤(2)中，4-羟基吡啶与三氯氧磷和二氯乙烷质量比1：(1～4)：(6～12)；4-羟基吡啶与环丙胺、30％氢氧化钠、乙醇的质量比1：(1～3)：(2～4)：(4～8)；4-氯-3-硝基吡啶料液和环丙胺混合液流量比(1～2):1。
19、步骤(3)中，向乙醇溶液中加入化合物3和5％pd/c(50％水)，并通入氢气，真空度0.5mpa，室温下反应，反应完毕生成n-环丙基-4-氨基-3-氨基吡啶(化合物4)。
20、步骤(3)中，4-羟基吡啶与5％pd/c(50％水)的质量比1:(0.1～0.4)。
21、步骤(3)中，向-10～20℃化合物4的乙腈溶液中，加入三光气，将混合液反应1～4h，过滤收集沉淀物，真空干燥，即得最终产品1-环丙基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物5)。
22、步骤本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠、硝酸铵、硝酸钙中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：4-羟基吡啶与固体超强酸和硝酸盐的质量比为1:(0.05～0.15):(0.8～3.2)。
4.根据权利要求3所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：固体超强酸为可循环套用的SO42-/ZrO2/SBA-15、全氟磺酸树脂(Nafion-H)、SO42-/TiO2中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氯代反应在1,2-二氯乙烷中进行；氯代反应结束之后不经过后处理，直接将氯代反应液通入微反应器中进行反应。
6.根据权利要求5所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾
7.根据权利要求6所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：4-羟基吡啶与三氯氧磷和1,2-二氯乙烷质量比1：(1～4)：(6～12)；4-羟基吡啶与环丙胺、氢氧化钠、醇溶液的质量比1：(1～3)：(2～4)：(4～8)；4-氯-3-硝基吡啶料液和环丙胺混合液流量比(1～2):1。
8.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物3与Pd/C的质量比1:(0.1～0.4)；反应在甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中进行。
9.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的反应在乙腈中进行。
10.根据权利要求9所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物5与三光气和乙腈的质量比1:(1～4):(6～12)。
...【技术特征摘要】
1.一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠、硝酸铵、硝酸钙中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：4-羟基吡啶与固体超强酸和硝酸盐的质量比为1:(0.05～0.15):(0.8～3.2)。
4.根据权利要求3所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：固体超强酸为可循环套用的so42-/zro2/sba-15、全氟磺酸树脂(nafion-h)、so42-/tio2中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氯代反应在1,2-二氯乙烷中进行；氯代反应结束之后不经过后处理，直接将氯代反应液通入微反应器中进行反应。
6.根据权利要求5所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘剑伟，王兴军，赵胜贤，张全升，花现，周宝彩，
申请(专利权)人：潍坊汇韬化工有限公司，
类型：发明
国别省市：
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