【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种噁唑酮类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种具有单酰基甘油酯酶抑制活性的噁唑酮类化合物及其药物组合物和应用。
技术介绍
1、内源性大麻素系统(ecs)是一种存在于大多数脊椎动物中枢神经系统以及外周组织中的生物调节系统。其参与调节细胞、组织、器官和机体的平衡、大脑发育、神经递质释放和突触可塑性，以及小胶质细胞的细胞因子释放等许多生理过程，被认为是治疗多种疾病的潜在策略，包括中枢神经系统疾病、疼痛、癌症以及代谢性疾病等。研究发现：内源性大麻素系统主要由大麻素受体(cb1、cb2)、内源性大麻素(aea、2-ag)以及负责合成和降解内源性大麻素的酶以及相关内源性大麻素转运体组成。
2、单酰基甘油酯酶(magl)是一种膜结合型丝氨酸水解酶，存在于中枢神经系统以及肝、肾、睾丸、肺、前列腺和小肠等周围组织中。magl活性在各种生物系统中具有核心功能，特别是内源性大麻素信号和aa代谢。magl是内源性大麻素2-ag水解的关键酶，在调节体内2-ag水平发挥着主导作用，其参与调节内源性大麻素的信号网络系统，与多种生理过程有关，如疼痛、炎症、摄食认知、抑郁症以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。magl还是一种代谢关键酶，被发现通过不同机制参与了肝病的发生发展，还以非常复杂的方式参与了脂肪和葡萄糖代谢等外周疾病。内源性大麻素信号在中枢及外周组织部位发挥着重要作用。因此，抑制magl有希望作为中枢神经系统疾病、疼痛或者肝部疾病的靶点。
3、迄今为止，magl抑制剂多数都是不可逆的，这些不可逆抑制剂虽
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种噁唑酮类化合物，第二目的是提供一种包含所述化合物的药物组合物，第三目的是提供一种所述化合物及其药物组合物在制备药物中的应用。
2、技术方案：本专利技术所述的噁唑酮类化合物具有式i的结构，还包含其顺反异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
3、
4、其中：
5、r1、r2选自氢、卤素；
6、x1、x2选自碳、氮；
7、l选自化学键、5-7元含有氮、氧、硫的不饱和杂环；
8、y选自被如下取代基取代的苯环、吡啶环：
9、卤素、c1-c4烷氧基、c1-c4酰氧基，或者双取代基与所连接的碳形成5-7元含有n、o的杂环基。
10、优选，所述结构中：
11、r1、r2选自氢、氟、氯；
12、l选自化学键、5元含有氮、氧、硫的芳杂环；
13、y选自被如下取代基取代的苯环、吡啶环：
14、氟、氯、c1-c4烷氧基、c1-c4酰氧基，或者双取代基与所连接的碳形成6元含有n、o的杂环基。
15、进一步优选，所述结构中：
16、r1、r2不同为氟、氯；
17、x1、x2不同为氮；
18、l选自化学键、呋喃环；
19、y选自被如下取代基取代的苯环、吡啶环：
20、氟、氯、c1-c4烷氧基、c1-c4酰氧基，或者双取代基与所连接的苯环形成6元含有n、o的杂环基。
21、更进一步优选，所述结构中：
22、l选自化学键、
23、y选自被如下取代基取代的苯环、吡啶环：
24、氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲酰氧基、乙酰氧基，或者双取代基与所连接的苯环形成
25、再进一步优选，所述结构中：
26、y选自邻位单取代吡啶环，或者邻位、间位、对位上的单取代或双取代的苯环。
27、具体地，选自如下：
28、
29、-y-l选自如下：
30、
31、更具体地，当选自时，-y-l选自
32、当选自时，-y-l选自
33、当选自时，-y-l选自
34、最优选地，所述的噁唑酮类化合物选自如下任一的化合物：
35、
36、
37、
38、本专利技术所述的药学上可接受的盐为所述化合物与选自如下任一的酸形成的盐：
39、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、阿魏酸。
40、“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，由具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)、葡糖醛酸等有机酸的盐。当某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
41、“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
42、本专利技术所述的药物组合物包含所述噁唑酮类化合物以及药学上可接受的载体。
43、所述药物组合物中还含有药学上可接受的载体。
44、“药学上可接受的载体”可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望的速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种噁唑酮类化合物，其特征在于，具有式I的结构，还包含其顺反异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
2.根据权利要求1所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求2所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求3所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
5.根据权利要求4所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
6.根据权利要求1所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，选自如下任一化合物：
7.根据权利要求1所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与选自如下任一的酸形成的盐：
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述噁唑酮类化合物以及药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1所述的噁唑酮类化合物或权利要求8所述的药物组合在制备单酰基甘油酯酶抑制剂药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗抑郁症、焦虑症、帕金森病、阿尔兹海默症、肌萎缩性侧索硬化、多
...【技术特征摘要】
1.一种噁唑酮类化合物，其特征在于，具有式i的结构，还包含其顺反异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
2.根据权利要求1所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求2所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求3所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
5.根据权利要求4所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
6.根据权利要求1所述的噁唑酮类化合物，其特征在于，选自如下任一化合物：
7.根据权利要求1所述的噁唑酮类化...
【专利技术属性】
技术研发人员：王进欣，郝清静，张治兰，施俊玮，李绿洲，张博涛，杨国庆，范赛往，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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