【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，具体涉及一种制备内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的方法。
技术介绍
1、内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐是新型甲型流感病毒抑制剂吡莫地韦(pimodivir)的关键中间体。吡莫地韦(pimodivir)是全球首创的rna聚合酶复合物pb2亚单位抑制剂药物，通过竞争结合流感病毒的pb2亚单位上的5甲基帽结合位点，从而抑制流感病毒复制。ⅱ期临床试验表明，吡莫地韦与奥司他韦联用可以将患者的病毒载量降到更低水平，具有广阔的市场前景。
2、目前，内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备主要路线以环己二烯和马来酸酐为原料。如专利wo2018127096a1公开了一种内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，在反应瓶中依次加入顺丁烯二酸酐和氯仿，0℃滴加1,3-环己二烯，室温反应过夜，减压旋干溶剂，然后向所得残留物中加入甲醇，加热至50℃搅拌，再冷却至0℃搅拌，过滤烘干获得目标产物，收率81％。但该路线中1,3环己二烯价格昂贵，且不稳定，易聚合，导致产品成本难以控制。
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4、journal of medicinal chemistry 2014 57(15),6668-6678公开了一种内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，采用环己烯为原料制备1,3-环己二烯，后续步骤仍为和马来酸酐的diels-alder反应，具体路线为：环己烯经溴化反应得到3-溴环己烯，再经消除反应得到1,3-环己二烯
5、
6、专利us20130324688a1公开了一种内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，该方法以1,4-环己二烯为原料，和马来酸酐反应制备目标产物。但和前文所述类似的，1,4环己二烯同样价格昂贵，且不稳定，易聚合，不能工业化生产。
7、
8、faulkner,james在metal catalysed cyclisations in organic synthesis,2007,university of manchester中公开了一种内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，该方法以2-环己烯-1-酮为原料，在得到3-(三氯乙酰氧基)环己烯后与马来酸酐反应得到产物。但该路线原料不易得，反应路线复杂，且收率不高，三步总收率仅为57.6％。
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10、可见，目前内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的合成方法存在成本难以控制、反应条件苛刻、路线复杂、收率较低等问题，因此亟需一种简洁的、高收率、低成本的合成工艺。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，该方法通过一锅法和一步反应，高收率制备了内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐。
2、本专利技术提供如下技术方案：
3、一种内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，以3-卤环己烯和马来酸酐为原料，在有机碱作用下，在有机溶剂中通过一锅法和一步反应制备内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐。
4、本专利技术提供的方法为用于制备流感病毒复制抑制剂药物的中间体的制备方法。具体地说，本专利技术所制备的化合物可以作为流感病毒rna聚合酶的抑制剂的中间体。
5、本专利技术提供的制备方法避免了需经过合成1,3-环己二烯中间体需要反应温度较高，不稳定，易聚合，收率较低等缺点；本专利技术提供的制备方法具有步骤少、可操作性强、反应条件温和、经济效益高、产物收率高等优点，适合工业化生产。
6、反应式如下所示：
7、
8、进一步的，所述制备方法包括：
9、(1)将3-卤环己烯、马来酸酐和反应溶剂混合后，升温后加入有机碱进行反应；
10、(2)反应完全后，加水后静置分层，有机层减压浓缩，降温结晶，过滤后得到内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐。
11、所述3-卤环己烯选自3-氯环己烯或3-溴环己烯。3-溴环己烯的反应活性比3-氯环己烯的活性更高，使用3-溴环己烯为原料制备产物的收率更高。进一步，优选为3-溴环己烯。
12、所述有机碱选自三乙胺、四甲基胍、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、哌啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶或n-甲基吗啉中的一种或至少两种的组合。
13、其中，有机碱加料方式可以一次性加入或者缓慢滴加，优选为缓慢滴加。
14、所述3-卤环己烯、马来酸酐、有机碱的摩尔比为1:0.5～1.5:0.5～2。
15、所述步骤(1)中的反应温度为50～120℃。当反应温度过低，反应速率慢；当反应温度过高，由于反应体系使用有机碱，且使用的原材料等化合物均含有不饱和碳链，因此会发生聚合等副反应。优选的，所述步骤(1)中的反应温度为60～110℃。
16、所述步骤(1)中的反应溶剂选自非质子有机溶剂，优选甲苯、二甲苯、氯苯、对二甲苯、苯等芳香烃。
17、所述步骤(2)中的结晶温度为0～40℃。优选的，所述步骤(2)中的结晶温度为5-25℃，有利于提高产物的收率。
18、进一步优选的，在步骤(1)中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或喹啉，所述3-卤环己烯选自3-溴环己烯，3-溴环己烯、马来酸酐、有机碱的摩尔比为1:1:1，反应温度为70～110℃；在步骤(2)中，结晶的温度为10～25℃；制备得到的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的收率至少为87％。
19、进一步优选的，在步骤(1)中，所述有机碱选自吡啶或喹啉，所述3-卤环己烯选自3-溴环己烯，3-溴环己烯、马来酸酐、有机碱的摩尔比为1:1:1，反应温度为90～110℃；在步骤(2)中，结晶的温度为10～15℃；制备得到的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的收率至少为88.5％。
20、与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
21、1、本专利技术提供的制备方法通过一锅法和一步反应，高收率制备了内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐，收率至少为78％；
22、2、本专利技术提供的制备方法不使用和制备环己二烯，降低了成本，也避免了制备环己二烯过程中的高温导致的高能耗和高风险；
23、3、本专利技术提供的制备方法避免了环己二烯易聚合导致的原料变质和收率降低；
24、4、本专利技术提供的制备方法中的卤素可以回收重复利用，环境友好，原子利用率高；
25、5、本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，以3-卤环己烯和马来酸酐为原料，在有机碱作用下，在有机溶剂中通过一锅法和一步反应制备内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐。
2.根据权利要求1所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
3.根据权利要求1或2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述3-卤环己烯选自3-氯环己烯或3-溴环己烯。
4.根据权利要求1或2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、四甲基胍、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、哌啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶或N-甲基吗啉中的一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1或2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述3-卤环己烯、马来酸酐、有机碱的摩尔比为1:0.5～1.5:0.5～2。
6.根据权利要求2所
7.根据权利要求2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应溶剂选自非质子有机溶剂。
8.根据权利要求2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中结晶的温度为0～40℃。
9.根据权利要求2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机碱选自吡啶或喹啉，所述3-卤环己烯选自3-溴环己烯，3-溴环己烯、马来酸酐、有机碱的摩尔比为1:1:1，反应温度为90～110℃；在步骤(2)中，结晶的温度为10～15℃。
...【技术特征摘要】
1.一种内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，以3-卤环己烯和马来酸酐为原料，在有机碱作用下，在有机溶剂中通过一锅法和一步反应制备内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐。
2.根据权利要求1所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
3.根据权利要求1或2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述3-卤环己烯选自3-氯环己烯或3-溴环己烯。
4.根据权利要求1或2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、四甲基胍、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、哌啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶或n-甲基吗啉中的一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1或2所述的内型二环(2.2.2)辛-5-烯-2,3-二羧酸酐的制备方...
【专利技术属性】
技术研发人员：王权，曲益武，侯大鹏，薛德富，程家洛，俞迪虎，
申请(专利权)人：杭州迪克科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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