【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种用于治疗创伤性脑损伤的药物，具体来说是一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
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技术介绍
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1、创新性脑损伤(traumatic brain injury，tbi)因其发病率、病死率及致残率高，已成为全世界范围内严重的公共卫生问题。虽然对颅脑损伤发病机制认识的不断深入，新药物的不断增加和新技术的陆续应用，对颅脑外伤病人的救治水平已经有了显著提升，但是在救治tbi患者的过程中，比较突出的问题是如何对抗原发性脑损伤发生后脑氧供及能量代谢失衡，活性氧及乳酸积聚后急性炎症反应的产生、水肿形成和组织肿胀、持久的血脑屏障破坏,从而导致持续的神经障碍等继发性损伤问题。因此，研发安全可靠的颅脑保护药物就显得尤为重要。
2、目前认为活性氧是氧的某些代谢产物和一些反应的含氧产物，主要有氧的单电子还原物(o2-、o-)以及它们的质子型、氧的双电子还原物(h2o2)、烷烃过氧化物rooh及其均裂产物等。大脑是一个高耗氧、高耗能的器官。脑外伤发生后，神经细胞进行自我修复时需要大量的氧和能量，导致氧和能量供需平衡打破，活性氧的大量产生，是引发脑水肿的一大原因。
3、活性氧对机体的损伤，主要体现在对细胞膜的破坏作用，神经细胞和脑血管内皮细胞是受到损害最严重的部位。活性氧主要攻击以脂质双分子层和多加不饱和脂肪酸为框架的细胞膜，破坏膜上的各种离子泵，引发细胞内环境的紊乱；破坏血管内皮细胞的胶原和基底膜，导致血脑屏障通透性增加；攻击血管平滑肌，导致平滑肌松弛，血
4、另一方面，tbi患者术后创伤微环境中存在营养物质代谢紊乱，诸如n-乙酰-天冬氨酸代谢下调，糖酵解代谢上调，胆碱含量提高等。通过对代谢紊乱的程度的持续监测可以发现，氧、葡萄糖、乳酸的代谢水平可以提示患者的预后良好与否。其中，tbi术后患者颅内糖酵解水平上调及乳酸含量的增加尤为明显，且对tbi的预后呈强负相关作用，其原因主要是早期创伤微环境中的大量乳酸无法被受损脑组织吸收导致过量积聚，导致继发性损伤的进一步加重。因此，通过各种手段抑制糖酵解，降低微环境中乳酸含量，已经逐渐成为治疗tbi继发性损伤的新的手段。研究表明，通过利用糖酵解抑制剂调控tbi患者颅脑能量代谢水平，可有效抑制大脑皮层兴奋，减少、减缓创伤后癫痫的发作。已有通过脑微透析监测调控颅内乳酸水平来评估、治疗tbi的先例。因此，如何通过抑制糖酵解调节脑组织能量代谢，是tbi治疗中治疗的又一关键问题。
5、2-脱氧-d-葡萄糖是一种人工合成的2位碳上的羟基被氢原子取代的非代谢性葡萄糖类似物，人体无法通过正常途径代谢，其通过糖酵解途径中的第一个酶——己糖激酶与葡萄糖竞争性结合，从而阻断糖酵解的进程。因其强大的抑制糖酵解作用，已有将糖酵解抑制剂应用于tbi的治疗的研究，并取得了明显的神经保护的效果。然而，2-脱氧-d-葡萄糖针对tbi的临床应用仍相对较少。原因在于2-脱氧-d-葡萄糖对人体正常细胞存在广泛的生物学效应，可干扰人体正常组织的葡萄糖代谢进程。研究表明，全身给药量仅为0.04％(w/w)时即可严重干扰正常代谢，导致小鼠体重明显下降。具体如下：
6、①全身应用2-脱氧-d-葡萄糖会带来的全身毒副作用；
7、②血脑屏障的存在使得药物无法在早期到达颅内损伤部位，同时限制了药物在目前区域的有效蓄积；
8、③传统的反复静脉穿刺给药方式增加了病人的痛苦；
9、④目前尚没有药物可以实现针对脑外伤后氧和能量代谢紊乱的同步治疗。
技术实现思路
1、针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂及其制备方法与应用，所述的这种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂及其制备方法与应用要解决现有技术中采用2-脱氧-d-葡萄糖是应用于tbi的治疗可严重干扰正常代谢、导致小鼠体重明显下降的技术问题。
2、本专利技术提供了一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂，由如下质量比的原料制备而成：
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4、进一步的，所述的可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂，由如下质量比的原料制备而成：
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6、本专利技术还提供了上述的一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂的制备方法，包括如下步骤：
7、1)按照质量比称取质聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、rt、2-脱氧-d-葡萄糖、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂；
8、2)将上述各物质混合后溶于pbs缓冲液中，在常温避光条件下充分搅拌，除去气泡，使其完全溶解成澄清液体，制备成可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂。
9、本专利技术还提供了上述的自组装凝胶制剂在制备治疗创伤性脑损伤的药物中的用途。
10、本专利技术还提供了一种化合物，其特征在于，其结构式如下所示：
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12、本专利技术还提供了上述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
13、1)在氮气保护下，将盐酸溶液加入到含有3-巯基丙酸和丙酮的容器中，反应溶液在
14、-30℃～-10℃以下与石油醚重结晶，反应后得到白色固体m1；
15、2)将m1溶解在n,n-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和碘甲烷，室温搅拌后将反应溶液加入水中，采用乙酸乙酯和饱和氯化钠分别提取，干燥，纯化后，采用浓缩硅胶柱层析得到油液产品m2；
16、3)将m2溶解于干燥的四氢呋喃中，置于氮气保护下，在-30℃～-10℃以下滴加到氢化铝锂中搅拌，然后水淬、洗涤、干燥，浓缩硅胶柱层析纯化，所得产物为油液m3；
17、4)将m3溶解于二氯甲烷中，然后在-30℃～-10℃以下滴加到丙烯酰氯和三乙胺中，室温搅拌后反应溶液用水洗涤，干燥，硅胶柱层析纯化，得到最终的产品硫缩酮-甲基丙烯酸，
18、化学方程式如下所示，
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21、本专利技术的可修复氧和能量代谢治疗创伤性脑损伤水凝胶中是由聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、硫缩酮-甲基丙烯酸、2-脱氧-d-葡萄糖和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂混合后通过智能响应特定波长的蓝光在创伤后脑组织部位自组装成水凝胶。
22、所述聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯是一种高亲水性的线性聚醚，具有生物相容性好、可降解且降解速度易于调控等优点，在生物材料领域占主导地位，安全可靠；其结构式如下所示：
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24、所述rt(硫缩酮-甲基丙烯酸)中的硫缩酮键可以在活性氧的环境中响应并消耗活性氧，同时利用硫缩酮偶联甲基丙烯酰化，制备出硫缩酮-甲基丙烯酸，其合成路线及结构式如下所示：
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26、所述2-脱氧-d-葡萄糖是一种人工合成的2位碳上的羟基被氢原子取代的非代谢性葡萄糖类似物，是一种葡萄糖类似物，可以阻断糖酵解本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂，其特征在于，由如下质量比的原料制备而成：
2.根据权利要求1所述的一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂，其特征在于，由如下质量比的原料制备而成：
3.权利要求1所述的一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.权利要求1所述的自组装凝胶制剂在制备治疗创伤性脑损伤的药物中的用途。
5.一种化合物，其特征在于，其结构式如下所示：
6.权利要求5所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂，其特征在于，由如下质量比的原料制备而成：
2.根据权利要求1所述的一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝胶制剂，其特征在于，由如下质量比的原料制备而成：
3.权利要求1所述的一种可治疗创伤性脑损伤的自组装凝...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯军峰，韩宇涵，翁维吉，黄佳琳，何征晖，马子轩，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：
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