【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、人主要组织兼容性复合物(i类，位于第6号染色体上)也称为人白细胞抗原g(hla-g)，是一种在人体内由hla-g基因编码的蛋白质。hla-g属于hla非典型i类重链旁系同源物。该i类分子是由一条重链和一条轻链组成的异二聚体(β-2微球蛋白)。该重链锚定于膜中，但也可脱落/分泌。
2、·该重链由三个结构域组成：α1、α2和α3。α1和α2结构域形成肽结合槽，其侧翼为两个α螺旋。类似于其他mhc i蛋白，小分子肽(约9个单体单元)可结合至该槽。
3、·该第二条链为β-2微球蛋白，其结合至重链，与其他mhc i蛋白类似。
4、hla-g具有7种同种型，其中包括3种分泌型和4种膜结合型(如图1所示意性地示出)。
5、hla-g可形成功能活性复合物寡聚结构(kuroki,k等人eur j immunol.37(2007)1727–1729)。在两个hla-g分子的cys 42之间形成由二硫键连接的二聚体。(shiroishi m等人j biol chem 281(2006)10439-10447。三聚体和四聚体复合物也已阐述于例如以下文献中：kuroki,k等人eur j immunol.37(2007)1727–1729；allan d.s.等人j immunolmethods.268(2002)43-50；以及t gonen-gross等人j immunol 171(2003)1343-1351)。
6、hla-g主要在胎盘的滋胚内质上表达。若干肿瘤(包括胰脏
7、
8、hla-g与其他mhc i分子具有高度同源性(>98％)，因此难以产生对其他mhc i分子无交叉反应性的真正的hla-g特异性抗体。
9、先前描述了某些以不同方式与hla-g交互作用的抗体：tissue antigens,55(2000)510-518涉及单克隆抗体，例如87g和mem-g/9；neoplasma 50(2003)331-338涉及某些可识别完整hla-g寡聚复合物(例如87g和mem-g9)以及不含hla-g的重链(例如4h84、mem-g/1和mem-g/2)两者的单克隆抗体；hum immunol.64(2003)315-326涉及在表达hla-g的jeg3肿瘤细胞上测试的若干抗体(例如，专门与天然hla-g1分子反应的mem-g/09和mem-g/13。mem-g/01识别(类似于4h84mab)所有同种型的变性hla-g重链，而mem-g/04识别选择性变性的hla-g1、hla-g2和hla-g5同种型)；wiendl等人brain 2003 176-85涉及不同的单克隆hla-g抗体，例如87g、4h84、mem-g/9。
10、上述出版物报告了结合至人hla-g或人hla-g-β2m mhc复合物的抗体。但是，由于hla家族的高多型性和高同源性，大多数抗体缺乏真正的特异性hla-g结合特性，并且通常也与其他hla家族成员(作为与β2m的mhc复合物或以其β2m游离形式)结合或交叉反应，或者它们根本不抑制hla-gβ2m mhc复合物与其受体ilt2和/或ilt4的结合(被视为非拮抗性抗体)。
11、wo2019/202040涉及hla-g抗体，该抗体包括抗体hla-g-0090。wo 2019/202041涉及多特异性hla-g抗体，该抗体包括抗体hla-g-0090。
技术实现思路
1、本文所述的本专利技术提供了一种结合至人hla-g的抗体，该抗体包含
2、a)(a)vh结构域，其包含(i)cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:1、(ii)cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:2和(iii)cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:3；以及(b)vl结构域，其包含(i)cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:23、(ii)cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:5和(iii)cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:6，或
3、b)(a)vh结构域，其包含(i)cdr-h1，其包含氨基酸序列seq id no:1、(ii)cdr-h2，其包含氨基酸序列seq id no:2和(iii)cdr-h3，其包含氨基酸序列seq id no:3；以及(b)vl结构域，其包含(i)cdr-l1，其包含氨基酸序列seq id no:25、(ii)cdr-l2，其包含氨基酸序列seq id no:5和(iii)cdr-l3，其包含氨基酸序列seq id no:6。
4、本专利技术的一个实施例为结合至人hla-g的抗体，其中该抗体
5、a)包含：vh结构域，其包含氨基酸序列seq id no:7；以及vl结构域，其包含氨基酸序列seq id no:24；或
6、b)包含：vh结构域，其包含氨基酸序列seq id no:7；以及vl结构域，其包含氨基酸序列seq id no:26。
7、本专利技术的一个实施例为结合至人hla-g的抗体，其中该抗体包含：vh结构域，其包含氨基酸序列seq id no:7；以及vl结构域，其包含氨基酸序列seq id no:24。
8、本专利技术的一个实施例为结合至人hla-g的抗体，其中该抗体包含：vh结构域，其包含氨基酸序列seq id no:7；以及vl结构域，其包含氨基酸序列seq id no:26。
9、该抗体具有非常有价值的特性，例如其结合特性、其对hla-g具有高度特异性而对来自其他物种的hla-a和hla mhc i复合物无交叉反应性。它们可结合至细胞上的hla-g并抑制ilt2和/或ilt4结合至在这些细胞上表达的hla-g。它们由hla-g抗体hla-g-0090产生。
10、由于wo 2019/202040中所述的hla-g抗体hla-g-0090在其中一个cdr中包含糖基化位点(cdr-l1，其在轻链(lc)的氨基酸31、32和33处包含nss基序)，因此其结合特性受n-糖基化的影响，构成潜在的可开发性缺陷。
11、hla-g-0090可变区的同源模型表明轻链(lc)位置31至33的溶剂可及性高。此外，预计n31和s32的侧链向内指向cdr-h3的方向，使它们可能成为抗体互补位中的的一部分的候选物。实际上，许多已发表的抗体-抗原x射线复合物结构记录到这些残基与抗原发生化学交互作用。因此，在lc位置31-33处引本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结合至人HLA-G的抗体，其包含
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体
3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体包含人源的，特别是IgG同种型的，更特别是IgG1同种型的Fc结构域。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含人源的，特别是IgG同种型的，更特别是IgG1同种型的恒定区，所述恒定区包含人CH1、CH2、CH3和/或CL结构域。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述抗体
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体，其中所述抗体
7.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述抗体为多特异性抗体。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述抗体为结合至人HLA-G以及结合至人CD3的双特异性抗体。
9.根据权利要求5所述的抗体，其中所述抗体为结合至人HLA-G以及结合至人CD3的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含结合至人HLA-G的第一抗原结合部分以及结合至人CD3的第二抗原结合部分，其中所述结合至人HLA-G的所述
10.根据权利要求9所述的双特异性抗体，
11.根据权利要求10所述的双特异性抗体，
12.根据权利要求10所述的双特异性抗体，
13.根据权利要求10所述的双特异性抗体，
14.根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体显示出
15.一种分离的核酸，其编码根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体。
16.一种宿主细胞，优选地为真核宿主细胞，所述宿主细胞包含根据实施例15所述的核酸。
17.一种产生根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体的方法，其包括培养根据权利要求16所述的宿主细胞，从而产生所述抗体或双特异性抗体。
18.根据权利要求30所述的方法，其进一步包括从所述宿主细胞回收所述抗体或双特异性抗体。
19.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体，其中所述抗体在真核宿主细胞中产生。
20.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体以及药用载体。
21.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体，其用作药物。
22.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体，其用于治疗癌症。
23.一种根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体在制备药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述药物用于癌症的治疗。
25.一种治疗患有癌症的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种结合至人hla-g的抗体，其包含
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体
3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体包含人源的，特别是igg同种型的，更特别是igg1同种型的fc结构域。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含人源的，特别是igg同种型的，更特别是igg1同种型的恒定区，所述恒定区包含人ch1、ch2、ch3和/或cl结构域。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述抗体
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体，其中所述抗体
7.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述抗体为多特异性抗体。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述抗体为结合至人hla-g以及结合至人cd3的双特异性抗体。
9.根据权利要求5所述的抗体，其中所述抗体为结合至人hla-g以及结合至人cd3的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含结合至人hla-g的第一抗原结合部分以及结合至人cd3的第二抗原结合部分，其中所述结合至人hla-g的所述第一抗原结合部分包含
10.根据权利要求9所述的双特异性抗体，
11.根据权利要求10所述的双特异性抗体，
12.根据权利要求10所述的双特异性抗体，
13.根据权利要求10所述的双特异性抗体，
14.根据权利要求7至13中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体显示出
15.一种分离的核酸，其编...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·布约泽克，A·卡皮古铁雷斯西洛斯，A·弗雷莫泽格伦德斯科伯，C·哈格，T·霍费尔，S·基什内尔，M·马杰蒂，E·莫斯纳，C·诺依曼，C·斯皮克，G·蒂芬塔勒，T·温德尔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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