一种载药纳米微球及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种载药纳米微球，包括内核和表层，其内核由可生物降解高分子材料和疏水药物组成，其表层由壳聚糖或其衍生物组成；内核中，可生物降解高分子材料的重量百分比为５０－９５％，疏水药物的重量百分比为５－５０％；表层相对于内核的重量百分比为２－１０％；所述载药纳米微球的粒径范围为５０ｎｍ－５００ｎｍ。本发明专利技术的载药纳米微球的制备方法，将含载体材料和疏水药物的有机溶剂溶液，缓慢注入大量水中然后加入壳聚糖或其衍生物水溶液；或者缓慢注入大量壳聚糖或其衍生物水溶液中，制备载药纳米微球。本发明专利技术解决了由可生物降解聚合物或无规共聚物制备具有稳定亲水表层的载药纳米微球的问题，弥补了现有技术必须使用合成困难的两亲性嵌段（或接枝）共聚物或者亲水表层容易脱落的不足。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及，特别是涉及一 种内外双层结构的载药纳米微球及其制备方法。
技术介绍
为提高药物的生物利用率和疗效，减少药物的毒副作用，要求药物在生物体内不 仅能以预定的速度释放，并且能够在病灶部位富集。新型载药体系一载药纳米微粒(球) 有望较好地达到上述目标。载药纳米微粒一般指粒径在IOnm-IOOOnm之间的固态或胶态粒 子。药物或生物活性物质通过物理或化学作用分布于粒子内部或表面。纳米微粒在药物输 送方面具有许多优点(1)利用尺寸效应，可实现纳米微粒在生物体内的选择性分布。如，粒径在 IOOnm-IOOOnm的微球很快被网状内皮系统(RES)的吞噬细胞从血液中清除，到达网状内皮 组织丰富的肝、脾组织中，而粒径小于IOOnm的纳米微粒可到达骨髓等组织中。控制纳米微 粒的大小，可以使纳米微粒到达特定的组织，起到被动靶向的作用。此外，对载药纳米微粒 表面进行修饰，可以延长纳米微粒在血液中的停留时间，从而减少给药次数和给药量，提高 药物的利用率。(2)药物通过化学或物理的作用，分散于纳米微粒的内部或表面。药物可以通过扩 散作用而释放，也可通过基质本身逐渐溶蚀降解而得以释放。因而，纳米微粒给药体系可以 延缓药物的释放，延长药物的作用时间。(3)如将药物包覆于纳米微粒的内部，纳米微粒给药体系还可以提高药物的稳定 性，避免药物在到达病灶部位前发生降解。由于以上诸多优点，载药纳米微粒给药体系已经引起了人们广泛的研究兴趣。 具有良好生物相容性以及可生物降解性能的聚己内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳 酸(PLA)、聚羟基丁酸(PHB)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PGLA)、聚(3-羟基丁酸)-聚 (3-羟基戊酸)共聚物(PHBV)均是疏水药物的理想载体。可采用乳化溶剂挥发法制备载 药纳米微粒。即将载体材料和药物溶解于有机溶剂中，然后将其加入到含有乳化剂的水 或纯水中，搅拌或超声乳化后，减压挥发或者对水透析除去有机溶剂，即可得到载有疏水性 药物的纳米微粒。采用乳化溶剂挥发法制备得到的载药的上述可生物降解聚合物或共聚 物微球，尺寸较大，通常在微米级，因而无法通过粘膜或经体循环直接把药物输送到靶向组 织；同时由于其疏水的表面，微球也极易被蛋白质吸附和被网状内皮系统地巨噬细胞识别 并捕捉。为克服这种缺陷，现有文献或专利采用引入亲水性嵌段或接枝链的方法，制备两 亲性嵌段或接枝共聚物，然后将其作为载体材料，通过与药物在选择性溶剂中共胶束化，制 备得到核由疏水嵌段或接枝链和疏水药物组成、壳由亲水嵌段或接枝链组成的载药纳米微 球。如专利CN1561987A采用把含有聚己内酯_聚乙二醇共聚物与紫杉醇的有机溶剂加入 聚乙烯醇或明胶的水溶液中，超声乳化，然后减压挥发有机溶剂，得到了粒径为300-800nm 的载药微球。但嵌段或接枝共聚物的制备比较困难，而且其制备过程中还会使用一些对生物体有害的试剂(如芳香族异氰酸酯，CN1425706A)，影响纳米微粒的实际应用。中国专利 CN1903365A则采用了溴化双十二烷基二甲基铵、多聚左旋赖氨酸或硫酸鱼精蛋白修饰微粒 表面的方法。首先以PVA为乳化剂，采用溶剂乳化挥发法制备载药的聚己内酯、聚乳酸或聚 乳酸_聚羟基乙酸共聚物微粒，然后，采用反复高速离心_分散方法洗涤除去乳化剂并冷冻 干燥，最后，将载药纳米微粒加入含修饰剂的水中，超声或高速搅拌分散后，冷冻干燥。但这 些修饰剂是以简单的物理包覆的形式存在于微粒的表面，在实际应用中，微粒通过口服、注 射、经皮或粘膜给药等方式进入体液内，由于溶解稀释作用，其表面修饰物很容易脱落。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，也就是提供一种内外双层 结构的载药纳米微球及其制备方法。本专利技术解决了由可生物降解聚合物或无规共聚物制备 具有稳定亲水表层的载药纳米微球的问题，弥补了现有技术必须使用合成困难的两亲性嵌 段(或接枝)共聚物或者亲水表层容易脱落的不足。本专利技术的一种载药纳米微球，包括内核和表层，其内核由可生物降解高分子材料 和疏水药物组成，其表层由壳聚糖或其衍生物组成；内核中，可生物降解高分子材料的重 量百分比为50-95%，疏水药物的重量百分比为5-50% ；表层相对于内核的重量百分比为 2-10% ；所述载药纳米微球的粒径范围为50nm-500nm ；其中，所述的可生物降解高分子材料为聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚羟基丁 酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物或聚(3-羟基丁酸)_聚(3-羟基戊酸)共聚物。作为优选的技术方案如上所述的一种载药纳米微球，其中，所述的可生物降解高分子材料的相对分子 质量为3000-200000 ；所述的可生物降解高分子材料为没有经过封端处理的聚己内酯、聚 羟基乙酸、聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物或聚(3-羟基丁酸)_聚(3-羟 基戊酸)共聚物；所述的壳聚糖相对分子质量为1500-100000，脱乙酰度大于90% ；所述的 壳聚糖衍生物为羧甲基壳聚糖；所述的疏水药物为抑制血管内皮增生的多烯紫杉醇、紫杉 醇或雷帕霉素，或者是消炎的阿奇霉素或布洛芬。本专利技术的一种载药纳米微球的制备方法，包括下列步骤(1)将疏水药物溶于有机溶剂甲中，可生物降解高分子材料溶解于有机溶剂乙中， 然后将两者混合均勻，制备含疏水药物和可生物降解高分子材料的有机溶剂溶液；所述的 有机溶剂溶液中，其可生物降解高分子材料的浓度为l-30mg/mL，所述的疏水药物与所述的 可生物降解高分子材料的重量比为1 1 19;所述的可生物降解高分子材料为聚己内 酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乳酸_聚羟基乙酸共聚物或聚(3-羟基丁酸)-聚 (3-羟基戊酸)共聚物；(2)在搅拌条件下，将步骤(1)制备的有机溶剂溶液缓慢注入水中，所述的有机溶 剂溶液与水的体积比为1 2-20，注入时间为l_6h(小批量条件下，注入速度为0. 5-10mL/ h，如果将容器放大，注入速度要变快，但注入时间是保持不变的)，注入结束后，继续搅拌 0. 5-4h ；然后，通过减压旋转蒸发或对水透析的方法，除去分散液中的有机溶剂，得到载药 纳米微粒的水分散液；(3)将壳聚糖或其衍生物溶解于0. l-3vol. %的乙酸水溶液中，制备壳聚糖溶液，所述的壳聚糖溶液中，壳聚糖或其衍生物的浓度为0. 5-5mg/mL ；然后，在搅拌条件下，将壳 聚糖溶液加入步骤(2)制备的载药纳米微粒的水分散液中，所述的壳聚糖溶液与所述的载 药纳米微粒的水分散液的体积比为1 10-60，继续搅拌0.5-4h后，冷冻干燥，得到具有壳 聚糖或其衍生物表层的载药纳米微球粉末。如上所述的一种载药纳米微球的制备方法，其中，所述的可生物降解高分子材料 的相对分子质量为3000-200000 ；所述的可生物降解高分子材料为没有经过封端处理的 聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物或聚(3-羟基丁 酸)_聚(3-羟基戊酸)共聚物；所述的壳聚糖相对分子质量为1500-100000，脱乙酰度大 于90% ；所述的壳聚糖衍生物为羧甲基壳聚糖；所述的疏水药物为抑制血管内皮增生的多 烯紫杉醇、紫杉醇或雷帕霉素，或者是消炎的阿奇霉素或布洛芬。如上所述的一种载药纳米微球的制备方法，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载药纳米微球，其特征是：包括内核和表层，其内核由可生物降解高分子材料和疏水药物组成，其表层由壳聚糖或其衍生物组成；内核中，可生物降解高分子材料的重量百分比为５０－９５％，疏水药物的重量百分比为５－５０％；表层相对于内核的重量百分比为２－１０％；所述载药纳米微球的粒径范围为５０ｎｍ－５００ｎｍ；其中，所述的可生物降解高分子材料为聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乳酸－聚羟基乙酸共聚物或聚（３－羟基丁酸）－聚（３－羟基戊酸）共聚物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张幼维，王大新，吴启敏，赵炯心，张秀芳，张文礼，
申请(专利权)人：东华大学，扬州大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]