CDK2抑制剂及其使用方法技术

本公开一般涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的化学化合物及其在抑制CDK2活性中的用途。本公开还提供了包含本文公开的化合物的药学上可接受的组合物，以及在与CDK2活性有关的各种障碍的治疗中使用所述化合物和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开一般涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(cdk2)的化学化合物及其在抑制cdk2活性中的用途。本公开还提供了包含本文公开的化合物的药学上可接受的组合物，以及在与cdk2活性有关的各种障碍的治疗中使用所述化合物和组合物的方法。

技术介绍

1、细胞周期失调(包括细胞生长失控、细胞分化受损和凋亡异常)已有表明是由细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)的过度活性引起的。cdk是重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其与特定的细胞周期蛋白搭配物结合时会变得活跃。cdk有多种亚型，每种亚型在细胞周期中都有不同的作用，在每个期都具有不同的活性水平。cdk1，cdk2，cdk4和cdk6已被发现是特别重要的亚型，其中一种或多种亚型的过度活性可能导致细胞周期失调和多种癌症的发展。细胞周期的s期负责dna复制，是可能发生异常dna复制的阶段。cdk2/细胞周期蛋白e复合物是细胞周期从g1期过渡到s期所必需的，cdk2/周期蛋白a复合物是细胞周期从s期过渡到g2期所必需。因此，cdk2/细胞周期蛋白e和/或cdk2/周期蛋白a复合物的选择性抑制可以阻止异常dna复制，并可用于治疗某些癌症本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种化合物，其中所述化合物是下式I的化合物：

2.权利要求1所述的化合物，其中RA是

3.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1是共价键。

4.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种化合物，其中所述化合物是下式i的化合物：

2.权利要求1所述的化合物，其中ra是

3.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1是共价键。

4.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价c1-6烃链，其中l1的0-2个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-s-、-oc(o)-、-c(o)o-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(s)-、-nrs(o)2-、-s(o)2nr-、-nrc(o)-、-c(o)nr-、-oc(o)nr-、-nrc(o)o-或-nrc(o)nr-替代。

5.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1是任选取代的直链或支链的c1-4亚烷基链，其中l1的1-2个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-c(o)o-或-nrc(o)-替代。

6.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1是

7.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1是

8.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1是

9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是氢。

10.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是任选取代的c1-6脂族基团。

11.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是任选取代的选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

12.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是任选取代的选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

13.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是任选取代的选自以下的环状基团：苯基、环己基、环戊基、环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吲哚和苯并三唑。

14.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是任选取代的环己基。

15.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是任选取代的苯基。

16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r2是任选取代的c1-6脂族基团、-c(o)or、-c(o)nr2或任选取代的选自苯基和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团。

17.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r2是c(o)nr2。

18.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r2是氢、甲基、-c(o)nhch3、-c(o)nh2、-c(o)och3或-c(o)oh。

19.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r2是5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

20.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r2是噁唑基或嘧啶基基团。

21.权利要求1所述的化合物，其中ra是

22.权利要求1或21所述的化合物，其中r4是选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个r5的实例取代。

23.权利要求1或21所述的化合物，其中r4是选自苯基、吡啶和哌啶的环状基团，其中所述环状基团任选地被一个或多个r5的实例取代。

24.权利要求1或21-23所述的化合物，其中r5是-or、-c(o)r、任选取代的c1-6脂族基团或任选取代的-c1-6脂族-cy基团。

25.权利要求1或21-23所述的化合物，其中r5是任选取代的苄基基团、任选取代的苯甲酰基基团、任选取代的苯氧基基团或任选取代的苯乙酰基基团。

26.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中每个r3是氢。

27.权利要求1所述的化合物，其中ra是表a1或表a2的取代基。

28.权利要求1所述的化合物，其中ra是表a1的取代基。

29.权利要求1所述的化合物，其中ra是表a2的取代基。

30.权利要求1所述的化合物，其中ra是

31.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中l2是饱和的、直链的、任选取代的二价c1-4烃链，其中l2的1个亚甲基单元被-c(o)-替代。

32.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中l2是-c(o)-。

33.权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中r6是选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个r7的实例取代。

34.权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中r6是选自以下的环状基团：苯基、8-10元双环芳族碳环、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个r7的实例取代。

35.权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中r6是选自以下的环状基团：环己基、苯基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,3-二氢苯并[d]呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并[1,2,3]三唑、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·C·柯曼，C·E·施瓦茨，W·米科夫斯基，D·A·小波特，J·费特里尔，J·里佩尔，
申请(专利权)人：塞迪拉治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：