【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了通过施用ii型抗cd20抗体来治疗患有狼疮的个体(例如，大于或等于5岁且小于18岁的个体)的狼疮肾炎(ln)的方法。
技术介绍
1、增生性狼疮肾炎是系统性红斑狼疮最常见的危及器官的表现。肾小球损伤和肾小管间质炎症导致蛋白尿、血尿和进行性肾功能损害。治疗目标包括减少蛋白尿，预防肾脏损伤以及将免疫抑制疗法的毒性降至最低。hahn等人，arthritis care and research 64:797-808,2012；fanouriakis等人，ann.rheum.dis.78:736-45,2019。即使经过治疗，许多患者的结果仍然不佳，诸如发展为末期肾脏病(esrd)、需要血液透析或肾脏移植、或死亡，并且在过去的二十年期间，esrd的风险并未得到实质性改善。hanly等人，rheumatology 55(2):252-62,2016；tektonidou等人，arthritis rheumatol 68(6):1432-1441,2016)。目前，在美国没有批准用于治疗狼疮肾炎的疗法。当前护理标准治疗尚未经批准与毒性和低完全缓解率相关。
2、在临床研究中，已经测试两种抗cd20抗体在治疗狼疮肾炎方面的功效。在一项临床研究(lunar)中，利妥昔单抗(i型抗cd20抗体)消耗了72名患者中71名患者的外周cd19+b细胞，并且引起更多应答者和抗dsdna和c3/c4水平的大幅降低。用于lunar研究的剂量方案由在第1、15、168和182天(第0、2、24、26周)向患有iii类或iv类狼疮肾炎(ln)的患
3、奥瑞珠单抗是另一种i型抗cd20抗体，其在临床研究(belong)中进行测试。在第1和第15天，患者按1:1:1随机接受以静脉内输注给予的安慰剂、400mg奥瑞珠单抗或1,000mg奥瑞珠单抗，连同背景糖皮质激素加霉酚酸酯(mmf)或欧洲狼疮肾炎试验(elnt)方案(先是环磷酰胺，然后是硫唑嘌呤)，然后在第16周以及此后的每16周进行单次输注。该研究被终止，部分原因是严重传染事件不平衡(mysler,e.f.等人(2013)arthritis rheum.65:2368-2379)。
4、与发展ln的成人患者相比，增生性狼疮肾炎(增生性ln，也称为isn/rps iii或iv类活动性狼疮肾炎)在更年轻的患者中发生的频率更高且往往更严重，但还没有批准的用于青少年患者的增生性ln治疗选择。目前的护理标准(soc)仍然限于全身性皮质类固醇和免疫抑制剂的组合，但这些未经批准的方案仅使这些患者中少于一半的患者获得完全肾脏缓解。肾脏缓解不完全或缺乏与长期结果不佳相关，包括显著增加的死亡风险。因此，仍然需要减轻炎症和临床后遗症并改善患有增生性ln的年轻患者的长期预后的更安全和更有效的治疗。
5、本文引用的所有参考文献(包括专利申请及公布)全部以其全文引用的方式并入。
技术实现思路
1、在某些方面，本文提供了一种用于治疗患有狼疮的个体的狼疮肾炎的方法，该方法包括向该个体施用至少对ii型抗cd20抗体的第一抗体暴露，对ii型抗cd20抗体的第二抗体暴露，以及对ii型抗cd20抗体的第三抗体暴露；其中直到第一抗体暴露后约18周至约26周才提供第二抗体暴露；其中直到第二抗体暴露后约24周至约32周才提供第三抗体暴露；其中第一抗体暴露包括ii型抗cd20抗体的一个或两个剂量，第一抗体暴露包括：(a)介于约1800mg与约2200mg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，或(b)介于约36mg/kg与约44mg/kg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，条件是个体的体重小于45kg；其中第二抗体暴露包括ii型抗cd20抗体的一个或两个剂量，第二抗体暴露包括：(c)介于约1800mg与约2200mg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，或(d)介于约36mg/kg与约44mg/kg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，条件是个体的体重小于45kg；其中第三抗体暴露包括ii型抗cd20抗体的一个或两个剂量，第三抗体暴露包括：(e)介于约800mg与约1200mg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，或(f)介于约16mg/kg与约24mg/kg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，条件是个体的体重小于45kg；其中ii型抗cd20抗体包含重链和轻链，该重链包含seq id no:1的hvr-h1序列，seqid no:2的hvr-h2序列和seq id no:3的hvr-h3序列，该轻链包含seq id no:4的hvr-l1序列，seq id no:5的hvr-l2序列和seq id no:6的hvr-l3序列；并且其中该个体是大于或等于12岁且小于18岁的人。在某些方面，本文提供了一种用于治疗患有狼疮的个体的狼疮肾炎的方法，该方法包括向该个体施用至少对ii型抗cd20抗体的第一抗体暴露，对ii型抗cd20抗体的第二抗体暴露，以及对ii型抗cd20抗体的第三抗体暴露；其中直到第一抗体暴露后约18周至约26周才提供第二抗体暴露；其中直到第二抗体暴露后约24周至约32周才提供第三抗体暴露；其中第一抗体暴露包括ii型抗cd20抗体的一个或两个剂量，第一抗体暴露包括：(a)介于约1800mg与约2200mg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，或(b)介于约36mg/kg与约44mg/kg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，条件是个体的体重小于45kg；其中第二抗体暴露包括ii型抗cd20抗体的一个或两个剂量，第二抗体暴露包括：(c)介于约1800mg与约2200mg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，或(d)介于约36mg/kg与约44mg/kg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，条件是个体的体重小于45kg；其中第三抗体暴露包括ii型抗cd20抗体的一个或两个剂量，第三抗体暴露包括：(e)介于约800mg与约1200mg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，或(f)介于约16mg/kg与约24mg/kg之间的ii型抗cd20抗体的总暴露，条件是个体的体重小于45kg；其中ii型抗cd20抗体包含重链和轻链，该重链包含seq id no:1的hvr-h1序列，seq id no:2的hvr-h2序列和seq id no:3的hvr-h3序列，该轻链包含seq id no:4的hvr-l1序列，seq id no:5的hvr-l2序列和seq id no:6的hvr-l3序列；并且其中该个体是大于或等于5岁且小于18岁的人。本文还提供了在用于治疗个体的狼疮肾炎的方法中使用的ii型抗cd20抗体，其中该方法包括向该个体施用对ii型抗cd20抗体的第一抗体暴露，对ii型抗cd20抗体的第二抗体暴露，以及对ii型抗cd20抗体的第三抗体暴露；其中直到第一抗体暴露后约18周至约26周才提供第二抗体暴露；其中直到第二抗体暴露后约24周至约32周才提供第三抗体暴露；其中第一抗体暴露包括ii型抗cd20抗体的一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗患有狼疮的个体的狼疮肾炎的方法，所述方法包括向所述个体施用对II型抗CD20抗体的第一抗体暴露，对所述II型抗CD20抗体的第二抗体暴露，以及对所述II型抗CD20抗体的第三抗体暴露；
2.一种用于治疗患有狼疮的个体的狼疮肾炎的方法，所述方法包括向所述个体施用对II型抗CD20抗体的第一抗体暴露，对所述II型抗CD20抗体的第二抗体暴露，以及对所述II型抗CD20抗体的第三抗体暴露；
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括介于约1800mg与约2200mg之间的所述II型抗CD20抗体的总暴露；其中所述第二抗体暴露包括介于约1800mg与约2200mg之间的所述II型抗CD20抗体的总暴露；其中所述第三抗体暴露包括介于约800mg与约1200mg之间的所述II型抗CD20抗体的总暴露；
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述II型抗CD20抗体，以及第二剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述II型抗CD20抗体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述II型抗CD20抗体，以及第二剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述II型抗CD20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的所述II型抗CD20抗体和第二剂量的所述II型抗CD20抗体，并且其中直到所述第一抗体暴露的所述第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供所述第一抗体暴露的所述第二剂量。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的所述II型抗CD20抗体和第二剂量的所述II型抗CD20抗体，并且其中直到所述第一抗体暴露的所述第一剂量后约2周才提供所述第一抗体暴露的所述第二剂量。
8.根据权利要求1至4、6和7中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第一剂量为约1000mg的所述II型抗CD20抗体。
9.根据权利要求1至4和6至8中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第二剂量为约1000mg的所述II型抗CD20抗体。
10.根据权利要求1至3和5至7中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第一剂量为约20mg/kg的所述II型抗CD20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
11.根据权利要求1至3、5至7和10中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第二剂量为约20mg/kg的所述II型抗CD20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
12.根据权利要求1至4和6至9中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露包括第一剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述II型抗CD20抗体，以及第二剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述II型抗CD20抗体。
13.根据权利要求1至3、5至7、10和11中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露包括第一剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述II型抗CD20抗体，以及第二剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述II型抗CD20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露包括第一剂量的所述II型抗CD20抗体和第二剂量的所述II型抗CD20抗体，并且其中直到所述第二抗体暴露的所述第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供所述第二抗体暴露的所述第二剂量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中直到所述第二抗体暴露的所述第一剂量后约2周才提供所述第二抗体暴露的所述第二剂量。
16.根据权利要求1至4、6至9、12、14和15中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露的所述第一剂量为约1000mg的所述II型抗CD20抗体。
17.根据权利要求1至4、6至9、12和14至16中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露的所述第二剂量为约1000mg的所述II型抗CD20抗体。
18.根据权利要求1至3、5至7、10、11和13至15中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露的所述第一剂量为约20mg/kg的所述II型抗CD20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
19.根据权利要求1至3、5至7、10、11、13至15和18中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗患有狼疮的个体的狼疮肾炎的方法，所述方法包括向所述个体施用对ii型抗cd20抗体的第一抗体暴露，对所述ii型抗cd20抗体的第二抗体暴露，以及对所述ii型抗cd20抗体的第三抗体暴露；
2.一种用于治疗患有狼疮的个体的狼疮肾炎的方法，所述方法包括向所述个体施用对ii型抗cd20抗体的第一抗体暴露，对所述ii型抗cd20抗体的第二抗体暴露，以及对所述ii型抗cd20抗体的第三抗体暴露；
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括介于约1800mg与约2200mg之间的所述ii型抗cd20抗体的总暴露；其中所述第二抗体暴露包括介于约1800mg与约2200mg之间的所述ii型抗cd20抗体的总暴露；其中所述第三抗体暴露包括介于约800mg与约1200mg之间的所述ii型抗cd20抗体的总暴露；
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体，以及第二剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，以及第二剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的所述ii型抗cd20抗体和第二剂量的所述ii型抗cd20抗体，并且其中直到所述第一抗体暴露的所述第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供所述第一抗体暴露的所述第二剂量。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的所述ii型抗cd20抗体和第二剂量的所述ii型抗cd20抗体，并且其中直到所述第一抗体暴露的所述第一剂量后约2周才提供所述第一抗体暴露的所述第二剂量。
8.根据权利要求1至4、6和7中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第一剂量为约1000mg的所述ii型抗cd20抗体。
9.根据权利要求1至4和6至8中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第二剂量为约1000mg的所述ii型抗cd20抗体。
10.根据权利要求1至3和5至7中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第一剂量为约20mg/kg的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
11.根据权利要求1至3、5至7和10中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第二剂量为约20mg/kg的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
12.根据权利要求1至4和6至9中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露包括第一剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体，以及第二剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体。
13.根据权利要求1至3、5至7、10和11中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露包括第一剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，以及第二剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露包括第一剂量的所述ii型抗cd20抗体和第二剂量的所述ii型抗cd20抗体，并且其中直到所述第二抗体暴露的所述第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供所述第二抗体暴露的所述第二剂量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中直到所述第二抗体暴露的所述第一剂量后约2周才提供所述第二抗体暴露的所述第二剂量。
16.根据权利要求1至4、6至9、12、14和15中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露的所述第一剂量为约1000mg的所述ii型抗cd20抗体。
17.根据权利要求1至4、6至9、12和14至16中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露的所述第二剂量为约1000mg的所述ii型抗cd20抗体。
18.根据权利要求1至3、5至7、10、11和13至15中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露的所述第一剂量为约20mg/kg的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
19.根据权利要求1至3、5至7、10、11、13至15和18中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露的所述第二剂量为约20mg/kg的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
20.根据权利要求1至4、6至9、12和14至17中任一项所述的方法，其中所述第三抗体暴露包括单一剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第三抗体暴露的所述单一剂量为约1000mg的所述ii型抗cd20抗体。
22.根据权利要求1至3、5至7、10、11、13至15、18和19中任一项所述的方法，其中所述第三抗体暴露包括单一剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第三抗体暴露的所述单一剂量为约20mg/kg的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中直到所述第一抗体暴露的所述第一剂量后约52周或直到所述第二抗体暴露的所述第一剂量后约28周才提供所述第三抗体暴露的所述单一剂量。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述个体患有狼疮肾炎。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述个体患有iii类或iv类狼疮肾炎。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述个体处于发展iii类或iv类狼疮肾炎的风险中。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述个体患有iii(c)类或iv(c)类狼疮肾炎。
29.根据权利要求1至26和28中任一项所述的方法，其中所述个体患有伴发性v类狼疮肾炎。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用有效量的免疫抑制剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述免疫抑制剂包括霉酚酸、其衍生物、或其盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述免疫抑制剂包括霉酚酸酯。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用有效量的糖皮质激素或皮质类固醇。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述糖皮质激素或皮质类固醇包括甲泼尼龙。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述糖皮质激素或皮质类固醇包括泼尼松。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用有效量的抗组胺药。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗组胺药包括苯海拉明。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用有效量的对乙酰氨基酚。
39.根据权利要求38所述的方法，其中以15mg/kg的剂量口服施用所述对乙酰氨基酚。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用有效量的抗高血压剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗高血压剂为血管紧张素转化酶(ace)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用护理标准治疗。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述护理标准治疗包括用血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤和糖皮质激素或皮质类固醇中的一种或多种进行的治疗。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述方法引起所述个体的完全肾脏缓解(crr)。
45.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述方法引起所述个体的部分肾脏缓解(prr)。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述方法引起所述个体的循环外周b细胞的消耗。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述循环外周b细胞为cd19+b细胞。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中在施用所述ii型抗cd20抗体后，b细胞被消耗至使得循环外周b细胞以约5个细胞/μl或更少存在于来自所述个体的外周血中的水平。
49.根据权利要求48所述的方法，其中b细胞被消耗至使得循环外周b细胞以约1个细胞/μl或更少或约0.5个细胞/μl或更少存在于来自所述个体的外周血中的水平。
50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法，其中在所述第一抗体暴露后达到所述消耗。
51.根据权利要求46至50中任一项所述的方法，其中在所述第一抗体暴露的所述第一剂量后，b细胞消耗持续至少52周。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中，在施用所述ii型抗cd20抗体后，所述个体的循环外周b细胞与施用所述ii型抗cd20抗体前对同一个体的对应测量相比、或与对未接受过所述ii型抗cd20抗体治疗的个体的对应测量相比，被消耗至少约90％。
53.一种用于消耗个体的循环外周b细胞的方法，所述方法包括向所述个体施用对ii型抗cd20抗体的第一抗体暴露，对所述ii型抗cd20抗体的第二抗体暴露，以及对所述ii型抗cd20抗体的第三抗体暴露；
54.一种用于消耗个体的循环外周b细胞的方法，所述方法包括向所述个体施用对ii型抗cd20抗体的第一抗体暴露，对所述ii型抗cd20抗体的第二抗体暴露，以及对所述ii型抗cd20抗体的第三抗体暴露；
55.根据权利要求53或权利要求54所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括介于约1800mg与约2200mg之间的所述ii型抗cd20抗体的总暴露；其中所述第二抗体暴露包括介于约1800mg与约2200mg之间的所述ii型抗cd20抗体的总暴露；其中所述第三抗体暴露包括介于约800mg与约1200mg之间的所述ii型抗cd20抗体的总暴露；并且其中所述个体的体重大于或等于45kg。
56.根据权利要求53至55中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体，以及第二剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体。
57.根据权利要求53至55中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，以及第二剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
58.根据权利要求53至57中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露包括第一剂量的所述ii型抗cd20抗体和第二剂量的所述ii型抗cd20抗体，并且其中直到所述第一抗体暴露的所述第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供所述第一抗体暴露的所述第二剂量。
59.根据权利要求58所述的方法，其中直到所述第一抗体暴露的所述第一剂量后约2周才提供所述第一抗体暴露的所述第二剂量。
60.根据权利要求53至56、58和59中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第一剂量为约1000mg的所述ii型抗cd20抗体。
61.根据权利要求53至56、58、59和60中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第二剂量为约1000mg的所述ii型抗cd20抗体。
62.根据权利要求53至55和57至59中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第一剂量为约20mg/kg的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
63.根据权利要求53至55、57至59和62中任一项所述的方法，其中所述第一抗体暴露的所述第二剂量为约20mg/kg的所述ii型抗cd20抗体，并且其中所述个体的体重小于45kg。
64.根据权利要求53至56和58至61中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露包括第一剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体，以及第二剂量的介于约900mg与约1100mg之间的所述ii型抗cd20抗体。
65.根据权利要求53至55、57至59、62和63中任一项所述的方法，其中所述第二抗体暴露包括第一剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，以及第二剂量的介于约18mg/kg与约22mg/kg之间的所述ii型抗cd20抗体，并且...
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