CDK2制造技术

本公开提供了化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDK2抑制剂及其使用方法
专利

[0001]本公开一般涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶
2(CDK2)
的化学化合物及其在抑制
CDK2
活性中的用途
。
本公开还提供了包含本文公开的化合物的药学上可接受的组合物，以及在与
CDK2
活性有关的各种障碍的治疗中使用所述化合物和组合物的方法
。

技术介绍

[0002]细胞周期失调
(
包括细胞生长失控
、
细胞分化受损和凋亡异常
)
已有表明是由细胞周期蛋白依赖性激酶
(CDK)
的过度活性引起的
。CDK
是重要的丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶，其与特定的细胞周期蛋白搭配物结合时会变得活跃
。CDK
有多种亚型，每种亚型在细胞周期中都有不同的作用，在每个期都具有不同的活性水平
。CDK1
，
CDK2
，
CDK4
和
CDK6
已被发现是特别重要的亚型，其中一种或多种亚型的过度活性可能导致细胞周期失调和多种癌症的发展
。
细胞周期的
S
期负责
DNA
复制，是可能发生异常
DNA
复制的阶段
。CDK2/
细胞周期蛋白
E
复合物是细胞周期从
G1
期过渡到
S
期所必需的，
CDK2//>周期蛋白
A
复合物是细胞周期从
S
期过渡到
G2
期所必需
。
因此，
CDK2/
细胞周期蛋白
E
和
/
或
CDK2/
周期蛋白
A
复合物的选择性抑制可以阻止异常
DNA
复制，并可用于治疗某些癌症
。
[0003]因此，需要开发能够抑制
CDK2/
细胞周期蛋白复合物活性的化合物及其药物组合物，以预防和治疗
CDK2
相关疾病或障碍
。

技术实现思路

[0004]本公开至少部分基于结合和抑制细胞周期蛋白依赖性激酶
2(CDK2)
和
/
或
CDK2/
细胞周期蛋白复合物的化合物的识别以及使用其以治疗与
CDK2
活性相关的疾病的方法
。
本文公开了根据式
I
的化合物或其药学上可接受的盐：
[0005][0006]其中每个变量如本文所定义和描述的
。
[0007]本公开的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与
CDK2
活性相关的多种疾病
、
障碍或病症
。
这样的疾病
、
障碍或病症包括本文中描述的那些
。
[0008]某些实施方案的详细描述
[0009]1.
本公开的化合物的一般描述：
[0010]本公开提供了能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶
2(CDK2)
和
/
或
CDK2/
细胞周期蛋白复合物的化合物
。
[0011]在一些实施方案中，本文提供是根据式
I
的化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中：
[0014]R
A
是
[0015]L1是共价键或饱和的或不饱和的
、
直链或支链的
、
任选取代的二价
C1‑6烃链，其中
L1的0‑2个亚甲基单元独立地被
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
NRS(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
‑
、
‑
NRC(O)
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
OC(O)NR
‑
、
‑
NRC(O)O
‑
或
‑
NRC(O)NR
‑
替代；
[0016]R1是氢
、
任选取代的
C1‑6脂族基团或选自以下的任选取代的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环碳环
、
苯基
、8
‑
10
元双环芳族碳环
、3
‑8元饱和的或部分不饱和的单环杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、5
‑6元单环芳杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
和8‑
10
元双环芳杂环
(
含有1‑5个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；
[0017]R2是氢
、
任选取代的
C1‑6脂族基团
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR、
‑
C1‑3亚烷基
‑
O
‑
C1‑3亚烷基
‑
R、
‑
C(O)OR
或
‑
C(O)NR2；并且
R3是氢；或
R2和
R3与介于其间的碳原子一起形成任选取代的3‑7元饱和的或部分不饱和的碳环或任选取代的3‑7元饱和的或部分不饱和的杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；
[0018]R4是选自以下的任选取代的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环碳环
、
苯基
、8
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种化合物，其中所述化合物是式
I
的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：
R
A
是
L1是共价键或饱和的或不饱和的
、
直链或支链的
、
任选取代的二价
C1‑6烃链，其中
L1的0‑2个亚甲基单元独立地被
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
NRS(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
‑
、
‑
NRC(O)
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
OC(O)NR
‑
、
‑
NRC(O)O
‑
或
‑
NRC(O)NR
‑
替代；
R1是氢
、
任选取代的
C1‑6脂族基团或选自以下的任选取代的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环碳环
、
苯基
、8
‑
10
元双环芳族碳环
、3
‑8元饱和的或部分不饱和的单环杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、5
‑6元单环芳杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
和8‑
10
元双环芳杂环
(
含有1‑5个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；
R2是氢
、
任选取代的
C1‑6脂族基团
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR、
‑
C1‑3亚烷基
‑
O
‑
C1‑3亚烷基
‑
R、
‑
C(O)OR
或
‑
C(O)NR2；并且
R3是氢；或
R2和
R3与介于其间的碳原子一起形成任选取代的3‑7元饱和的或部分不饱和的碳环或任选取代的3‑7元饱和的或部分不饱和的杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；
R4是选自以下的任选取代的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环碳环
、
苯基
、8
‑
10
元双环芳族碳环
、3
‑8元饱和的或部分不饱和的单环杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、5
‑6元单环芳杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
和8‑
10
元双环芳杂环
(
含有1‑5个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；并且
R5是氢；或者
R4和
R5与介于其间的氮原子一起形成任选取代的4‑7元饱和的或部分不饱和的杂环
(
除了所述氮之外，含有0‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
或任选取代的杂芳基环
(
除了所述氮之外，含有0‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；
L2是饱和的或不饱和的
、
直链或支链的
、
任选取代的二价
C1‑4烃链，其中
L2的0‑2个亚甲基单元独立地被
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
NRS(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
‑
、
‑
NRC(O)
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
OC(O)NR
‑
、
‑
NRC(O)O
‑
或
‑
NRC(O)NR
‑
替代；
R6是任选取代的
C1‑6脂族基团或选自以下的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环碳环
、
苯基
、8
‑
10
元双环芳族碳环
、3
‑8元饱和的或部分不饱和的单环杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、5
‑6元单环芳杂环
(
含有
1
‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
和8‑
10
元双环芳杂环
(
含有1‑5个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
，其中所述环状基团任选地用一个或多个
R7的实例取代；
R7的每个实例独立地是卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NR2、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)C(NR)NR2、
‑
N(R)S(O)2NR2、
‑
N(R)S(O)2R、
任选取代的
C1‑6脂族基团
、
任选取代的
C1‑6脂族
‑
Cy
基团或
Cy
；
L3是饱和的或不饱和的
、
直链或支链的
、
任选取代的二价
C1‑4烃链，其中
L3的0‑2个亚甲基单元独立地被
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
NRS(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
‑
、
‑
NRC(O)
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
OC(O)NR
‑
、
‑
NRC(O)O
‑
或
‑
NRC(O)NR
‑
替代；
R8是选自以下的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环碳环
、
苯基
、8
‑
10
元双环芳族碳环
、3
‑8元饱和的或部分不饱和的单环杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、5
‑6元单环芳杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
和8‑
10
元双环芳杂环
(
含有1‑5个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
，其中所述环状基团任选地用一个或多个
R9的实例取代；
R9的每个实例独立地是卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NR2、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)C(NR)NR2、
‑
N(R)S(O)2NR2、
‑
N(R)S(O)2R、
任选取代的
C1‑6脂族基团
、
任选取代的
C1‑6脂族
‑
Cy
基团或
Cy
；每个
Cy
独立地是选自以下的任选取代的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、
苯基
、3
‑8元饱和的或部分不饱和的单环杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
和5‑6元单环芳杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；并且每个
R
独立地是氢或任选取代的
C1‑6脂族基团
、
任选取代的苯基
、
任选取代的3‑7元饱和的或部分不饱和的碳环
、
任选取代的3‑7元饱和的或部分不饱和的杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
或任选取代的5‑6元杂芳基环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；或在所述相同氮上的两个
R
基团与介于它们之间的原子一起形成任选取代的4‑7元饱和的
、
部分不饱和的或杂芳基环
(
除了所述氮之外，含有0‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
；其中所述化合物不是6‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
羰基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
苄氧基
)
‑1‑
(
甲基氨基
)
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基
)
‑2‑
(2,2
‑
二甲基环丙烷
‑1‑
羰基
)
‑
2,6
‑
二氮杂螺
[3.4]
辛烷
‑8‑
甲酰胺
。2.
权利要求1所述的化合物，其中
R
A
是
3.
权利要求1‑2任一项所述的化合物，其中
L1是共价键
。4.
权利要求1‑2任一项所述的化合物，其中
L1是饱和的或不饱和的
、
直链或支链的
、
任选取代的二价
C1‑6烃链，其中
L1的0‑2个亚甲基单元独立地被
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
NRS(O)2‑
、
‑
S(O)2NR
‑
、
‑
NRC(O)
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
OC(O)NR
‑
、
‑
NRC(O)O
‑
或
‑
NRC(O)NR
‑
替代
。
5.
权利要求1‑2任一项所述的化合物，其中
L1是任选取代的直链或支链
C1‑4亚烷基链，其中
L1的1‑2个亚甲基单元独立地被
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
NRC(O)
‑
替代
。6.
权利要求1‑2任一项所述的化合物，其中
L1是任选取代的直链或支链
C1‑4亚烷基链，其中
L1的1‑2个亚甲基单元独立地被
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
C(O)O
‑
或
‑
NRC(O)
‑
替代
。7.
权利要求1‑2任一项所述的化合物，其中
L1是共价键
、、8.
权利要求1‑2任一项所述的化合物，其中
L1是
9.
权利要求1‑8任一项所述的化合物，其中
R1是氢
。10.
权利要求1‑8任一项所述的化合物，其中
R1是任选取代的
C1‑6脂族基团
。11.
权利要求1‑8任一项所述的化合物，其中
R1是选自以下的任选取代的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环碳环
、
苯基
、8
‑
10
元双环芳族碳环
、3
‑8元饱和的或部分不饱和的单环杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、7
‑
12
元饱和的或部分不饱和的双环杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、5
‑6元单环芳杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
和8‑
10
元双环芳杂环
(
含有1‑5个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)。12.
权利要求1‑8任一项所述的化合物，其中
R1是选自以下的任选取代的环状基团：3‑8元饱和的或部分不饱和的单环碳环
、
苯基
、8
‑
10
元双环芳族碳环
、3
‑8元饱和的或部分不饱和的单环杂环
(
含有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)、5
‑6元单环芳杂环
(
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)
和8‑
10
元双环芳杂环
(
含有1‑5个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子
)。13.
权利要求1‑8任一项所述的化合物，其中
R1是选自以下的任选取代的环状基团：苯基
、
环己基
、
环戊基
、
环丁基
、
环丙基
、
环庚基
、
噁唑基
、
吡啶基
、
哒嗪基
、1,3,4
‑
噁二唑基
、1,2,3
‑
三唑基
、
吡唑基和四氢吡喃基
。14.
权利要求1‑8任一项所述的化合物，其中
R1是任选取代的环己基
。15.
权利要求1‑8任一项所述的化合物，其中
R1是任选取代的苯基
。16.
权利要求1‑
15
任一项所述的化合物，其中
R2是氢
、
任选取代的
C1‑6脂族基团
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR、
‑
C1‑3亚烷基
‑
O
‑
C1‑3亚烷基
‑
R、
‑
C(O)OR
或
‑
C(O)NR2；并且
R3是氢
。17.
权利要求1‑
15
任一项所述的化合物，其中
R2是氢
、
甲基
、
‑
CH2OR、
‑
CH2OCH2R、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：塞迪拉治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：