用于治疗神经和精神疾病的受氧杂-伊博格碱启发的类似物制造技术

本发明专利技术提供了一种具有以下结构的化合物：其中

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经和精神疾病的受氧杂
‑
伊博格碱启发的类似物
[0001]本专利申请要求于
2021
年2月8日提交的第
63/147,157
号美国临时专利申请的优先权，其公开内容在此以引用方式并入本申请
。
[0002]在本申请中，圆括号内引用了一些出版物
。
这些出版物的完整引文可在权利要求之前找到
。
为了更全面地描述与本专利技术相关的技术现状，这些出版物的全部公开内容在此通过引用并入本申请
。
[0003]本专利技术受政府资助，由美国国立卫生研究院授予，项目号为
R01DA050613。
政府对本专利技术享有一定权利
。

技术介绍

[0004]伊博格碱
(Ibogaine)
是发现于伊博格
(Tabernanthe iboga)
的根皮的主要的精神活性生物碱，伊博格是非洲中西部的一种本土植物
(Alper,K.R.2001)。
由于伊博格碱强烈的致幻作用，非洲原住民一直将伊博格根皮作为宗教和治疗圣物
。20
世纪
60
年代在美国发现的伊博格碱具有抗成瘾特性的临床声明
(clinical claims)
在很大程度上在患有物质使用障碍
(SUD,substance use disorders)
的动物模型中得到了复现
(recapitulated)
，其中伊博格碱及其主要代谢物去甲伊博格碱显示出与物质使用障碍的不同方面相关的大量效果
(Glick,S.D.et al.2001
；
Belgers,M.et al.2016
；
Mash,D.C.etal.2016)。
[0005]物质使用障碍是一种精神疾病，在美国影响着近
2000
万成人
。
遗憾的是，这些患者目前可选择的治疗方法有限
。
人们对物质使用障碍和一般精神疾病有大量的治疗需求且尚未得到满足，因此有强大的动力开发新的伊博格碱类似物以提高其治疗此类疾病的安全性和治疗指数
。
此外，需要可以用于研究支撑伊博格碱的效果的生物机制，并加深我们对伊博格碱作用机制的理解的新的化合物
。
[0006]本专利技术代表了以前公开的化合物
(
美国专利号
9,988,377
；美国申请序列号
14/240,681
和
15/528,339
；
PCT
国际申请号
PCT/US2012/052327
和
PCT/US2015/062726)
的新型伊博格碱类似物
。
这些类似物代表了对伊博格骨架
(iboga skeleton)
的进一步阐述和解构，以产生更简单和独特的结构，其具有不同的药理作用和改善的副作用
。
本申请所述的化合物可用于治疗阿片类药物使用障碍
(OUD
，
opioid use disorder)
和其他物质使用障碍
、
情绪障碍
、
抑郁障碍和焦虑障碍
、
偏头痛和丛集性头痛
。
专利技术概述
[0007]本专利技术提供了一种具有以下结构的化合物：
其中
D、E
和
F
分别独立地为
NR1、CR2R3或
CR6R7，其中
D、E
和
F
中有一个为
NR1，其余两个为
CR2R3或
CR6R7，其中
R1为
H
或
‑
(
烷基
)
，以及其中
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基；
X1为
C
或
N
；
X2为
O、S、N、NR
14
或
CR
15
，其中
R
14
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基，其中
R
15
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基，以及其中当
X1为
N
时，
X2不是
N
；
α
和
β
代表存在的键或不存在键，其中
α
或
β
存在，当
α
存在时，
X1为
C
，
X2为
O、S
或
NR
14
，或当
β
存在时，
X1为
N
，
X2为
N
或
CR
15
；
R4、R5、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基
、
‑
烷基芳基
、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
S(
烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(
烷基
)、
‑
N(
烷基
)2、
‑
COOH、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CONH(
烷基
)、
‑
CON(
烷基
)2或
‑
CN
，其中当
D
为
NR1时，则
R4和
R5分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种化合物，其具有以下结构：其中
D、E
和
F
分别独立地为
NR1、CR2R3或
CR6R7，其中
D、E
和
F
中有一个为
NR1，其余两个为
CR2R3或
CR6R7，其中
R1为
H
或
‑
(
烷基
)
，以及其中
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基；
X1为
C
或
N
；
X2为
O、S、N、NR
14
或
CR
15
，其中
R
14
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基，其中
R
15
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基，以及其中当
X1为
N
时，
X2不是
N
；
α
和
β
代表存在的键或不存在键，其中
α
或
β
存在，其中当
α
存在时，
X1为
C
，
X2为
O、S
或
NR
14
，或当
β
存在时，
X1为
N
，
X2为
N
或
CR
15
；
R4、R5、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基
、
‑
烷基芳基
、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
S(
烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(
烷基
)、
‑
N(
烷基
)2、
‑
COOH、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CONH(
烷基
)、
‑
CON(
烷基
)2或
‑
CN
，其中当
D
为
NR1时，
R4和
R5分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基，其中，当
F
为
NR1时，
R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基或
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)
m
‑
，其中
m
代表2至4的整数；以及
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
卤素
、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
(
环烷基
)、
‑
(
芳基
)、
‑
(
杂芳基
)、
‑
OH、
‑
OAc、
‑
O(
烷基
)、
‑
O
‑
(
烯基
)、
‑
O
‑
(
炔基
)、
‑
O
‑
(
芳基
)、
‑
O
‑
(
杂芳基
)、
‑
SH、
‑
S(
烷基
)、
‑
S
‑
(
烯基
)、
‑
S
‑
(
炔基
)、
‑
S
‑
(
芳基
)、
‑
S
‑
(
杂芳基
)、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(
烷基
)、
‑
NH
‑
(
烯基
)、
‑
NH
‑
(
炔基
)、
‑
NH
‑
(
芳基
)、
‑
NH
‑
(
杂芳基
)、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CF2H、
‑
OCF3或
‑
NO2或
R
10
和
R
11
共同形成
‑
O(CH2)O
‑
或
R
11
和
R
12
共同形成
‑
O(CH2)O
‑
或
R
12
和
R
13
共同形成
‑
O(CH2)O
‑
；
其中，当
X1为
C
，
X2为
NR
14
，且
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7时，则
(i)R
14
不是
H
且
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中至少有两个不是
H
，或
(ii)R2、R3、R6和
R7中有一个不是
H
，其中当
X1为
C
，
X2为
O
，
E
为
NH、NCH3、NCH2CH3或
NCH(CH3)2，且
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中有一个为
‑
OCH3或
‑
SCH3时，则
(i)R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或
R9中有一个不是
H
，或
(ii)R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中至少有两个不是
H
，其中当
X1为
C
，
X2为
O
且
F
为
NH
时，则
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
，其中，当
X1为
C
，
X2为
S
，且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9各为
H
，且
R
11
为
Br
时，则
D
和
E
不是
NH
，其中，当
X1为
N
，
X2为
CR
15
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
15
为
H
时，则
R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中有一个不是
H
，且
R
10
不是
OMe
，
R
11
不是
Br
，
R
12
不是
Br
和
Cl
，
R
13
不是
OMe
，其中，当
X1为
N
，
X2为
CR
15
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，
R1为烷基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
15
为
CH3时，则
R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
和
CH3，
R
11
不是酮和羧酸，其中，当
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)3‑
，
X1为
C
，
X2为
NR
14
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，且
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
12
、R
13
和
R
14
为
H
时，则
R
11
不是
H、F
或
‑
CH3，或其药学上可接受的盐
。2.
根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：其中
D、E
和
F
分别独立地为
NR1、CR2R3或
CR6R7，其中
D、E
和
F
中有一个为
NR1，其余两个为
CR2R3或
CR6R7，其中
R1为
H
或
‑
(
烷基
)
，以及其中
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基；
X1为
C
或
N
；
X2为
O、S、N、NR
14
或
CR
15
，其中
R
14
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基，其中
R
15
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基，以及其中当
X1为
N
时，
X2不是
N
；
α
和
β
代表存在的键或不存在键，其中
α
或
β
存在，其中当
α
存在时，
X1为
C
，
X2为
O、S
或
NR
14
，或
当
β
存在时，
X1为
N
，
X2为
N
或
CR
15
；
R4、R5、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基
、
‑
烷基芳基
、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
S(
烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(
烷基
)、
‑
N(
烷基
)2、
‑
COOH、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CONH(
烷基
)
或
‑
CON(
烷基
)2，其中当
D
为
NR1时，
R4和
R5分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基，其中当
F
为
NR1时，
R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基或
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)
m
‑
，其中
m
代表2至4的整数；以及
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
卤素
、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
(
芳基
)、
‑
(
杂芳基
)、
‑
OH、
‑
OAc、
‑
O(
烷基
)、
‑
O
‑
(
烯基
)、
‑
O
‑
(
炔基
)、
‑
O
‑
(
芳基
)、
‑
O
‑
(
杂芳基
)、
‑
SH、
‑
S(
烷基
)、
‑
S
‑
(
烯基
)、
‑
S
‑
(
炔基
)、
‑
S
‑
(
芳基
)、
‑
S
‑
(
杂芳基
)、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(
烷基
)、
‑
NH
‑
(
烯基
)、
‑
NH
‑
(
炔基
)、
‑
NH
‑
(
芳基
)、
‑
NH
‑
(
杂芳基
)、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CF2H
或
‑
OCF3；其中，当
X1为
C
，
X2为
NR
14
，且
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7时，则
(i)R
14
不是
H
且
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中至少有两个不是
H
，或
(ii)R2、R3、R6和
R7中有一个不是
H
，其中当
X1为
C
，
X2为
O
，
E
为
NH、NCH3、NCH2CH3或
NCH(CH3)2，且
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中有一个是
‑
OCH3或
‑
SCH3时，则
(i)R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或
R9中有一个不是
H
，或
(ii)R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中至少有两个不是
H
，其中当
X1为
C
，
X2为
O
且
F
是
NH
时，则
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
，其中，当
X1为
C
，
X2为
S
，且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
11
为
Br
时，则
D
和
E
不是
NH
，其中，当
X1为
N
，
X2为
CR
15
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
15
为
H
时，则
R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中有一个不是
H
，且
R
10
不是
OMe
，
R
11
不是
Br
，
R
12
不是
Br
和
Cl
，
R
13
不是
OMe
，其中，当
X1为
N
，
X2为
CR
15
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，
R1为烷基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
15
为
CH3时，则
R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
和
CH3，
R
11
不是酮和羧酸，其中，当
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)3‑
，
X1为
C
，
X2为
NR
14
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，且
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
12
、R
13
和
R
14
为
H
时，则
R
11
不是
H、F
或
‑
CH3，或其药学上可接受的盐
。3.
根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
X1为
C
或
N
；
X2为
O、S、N
或
CR
15
，其中
R
15
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基，以及
α
和
β
代表存在的键或不存在键，其中
α
或
β
存在，其中当
α
存在时，
X1为
C
，
X2为
O
或
S
，或当
β
存在时，
X1为
N
，
X2为
N
或
CR
15
；
R1为
H
或
‑
(
烷基
)
；
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基；
R4、R5、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基
、
‑
烷基芳基
、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
S(
烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(
烷基
)、
‑
N(
烷基
)2、
‑
COOH、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CONH(
烷基
)
或
‑
CON(
烷基
)2，其中当
D
为
NR1时，
R4和
R5分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基，其中当
F
为
NR1时，
R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基或当
E
为
NR1时，则
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)
m
‑
，其中
m
代表2至4的整数；以及
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
卤素
、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
(
芳基
)、
‑
(
杂芳基
)、
‑
OH、
‑
OAc、
‑
O(
烷基
)、
‑
O
‑
(
烯基
)、
‑
O
‑
(
炔基
)、
‑
O
‑
(
芳基
)、
‑
O
‑
(
杂芳基
)、
‑
SH、
‑
S(
烷基
)、
‑
S
‑
(
烯基
)、
‑
S
‑
(
炔基
)、
‑
S
‑
(
芳基
)、
‑
S
‑
(
杂芳基
)、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(
烷基
)、
‑
NH
‑
(
烯基
)、
‑
NH
‑
(
炔基
)、
‑
NH
‑
(
芳基
)、
‑
NH
‑
(
杂芳基
)、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CF2H
或
‑
OCF3；其中当
X1为
C
，
X2为
O
，
E
为
NH、NCH3、NCH2CH3或
NCH(CH3)2，且
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中有一个是
‑
OCH3或
‑
SCH3时，则
(i)R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或
R9中有一个不是
H
，或
(ii)R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中至少有两个不是
H
，其中当
X1为
C、X2为
O
且
F
为
NH
时，则
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
，其中当
X1为
C
，
X2为
S
，且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
11
为
Br
时，则
D
和
E
不是
NH
，其中，当
X1为
N
，
X2为
CR
15
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
15
为
H
时，则
R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中有一个不是
H
，且
R
10
不是
OMe
，
R
11
不是
Br
，
R
12
不是
Br
和
Cl
，且
R
13
不是
OMe
，其中，当
X1为
N
，
X2为
CR
15
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，
R1为烷基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
15
为
CH3时，则
R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
和
CH3，且
R
11
不是酮和羧酸，或其药学上可接受的盐
。4.
根据权利要求1‑3中任一项所述的化合物，其中
X1为
C
或
N
；
X2为
O、S
或
CR
15
，其中
R
15
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基；
α
和
β
代表存在的键或不存在键，其中
α
或
β
存在，其中当
α
存在时，
X1为
C
，
X2为
O
或
S
，或当
β
存在时，
X1为
N
，
X2为
CR
15
；
R1是
H
或
‑
(
烷基
)
；
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基；
R4、R5、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基
、
‑
烷基芳基
、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
S(
烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(
烷基
)、
‑
N(
烷基
)2、
‑
COOH、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CONH(
烷基
)
或
‑
CON(
烷基
)2，其中当
D
为
NR1时，
R4和
R5分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基，
其中当
F
为
NR1时，
R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基或当
E
为
NR1时，则
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)
m
‑
，其中
m
代表2至4的整数；以及
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
卤素
、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
(
芳基
)、
‑
(
杂芳基
)、
‑
OH、
‑
OAc、
‑
O(
烷基
)、
‑
O
‑
(
烯基
)、
‑
O
‑
(
炔基
)、
‑
O
‑
(
芳基
)、
‑
O
‑
(
杂芳基
)、
‑
SH、
‑
S(
烷基
)、
‑
S
‑
(
烯基
)、
‑
S
‑
(
炔基
)、
‑
S
‑
(
芳基
)、
‑
S
‑
(
杂芳基
)、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(
烷基
)、
‑
NH
‑
(
烯基
)、
‑
NH
‑
(
炔基
)、
‑
NH
‑
(
芳基
)、
‑
NH
‑
(
杂芳基
)、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CF2H
或
‑
OCF3；其中当
X1为
C
，
X2为
O
，
E
为
NH、NCH3、NCH2CH3或
NCH(CH3)2，且
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中有一个是
‑
OCH3或
‑
SCH3时，则
(i)R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或
R9中有一个不是
H
，或
(ii)R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中至少有两个不是
H
，其中当
X1为
C、X2为
O
且
F
为
NH
时，则
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
，其中当
X1为
C
，
X2为
S
，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
11
为
Br
时，则
D
和
E
不是
NH
，其中，当
X1为
N
，
X2为
CR
15
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
15
为
H
时，则
R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中有一个不是
H
，且
R
10
不是
OMe
，
R
11
不是
Br
，
R
12
不是
Br
和
Cl
，
R
13
不是
OMe
，其中，当
X1为
N
，
X2为
CR
15
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，
R1为烷基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
15
为
CH3时，则
R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
和
CH3，
R
11
不是酮和羧酸，或其药学上可接受的盐
。5.
根据权利要求1‑4中任一项所述的化合物，其中
X1为
C
；
X2为
O
或
S
；
R1为
H
或
‑
(
烷基
)
；
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基；
R4、R5、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基
、
‑
烷基芳基
、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
S(
烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(
烷基
)、
‑
N(
烷基
)2、
‑
COOH、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CONH(
烷基
)
或
‑
CON(
烷基
)2，其中当
D
为
NR1时，则
R4和
R5分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基，其中当
F
为
NR1时，则
R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基或当
E
为
NR1时，则
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)
m
‑
，其中
m
代表2至4的整数；以及
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
卤素
、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
(
芳基
)、
‑
(
杂芳基
)、
‑
OH、
‑
OAc、
‑
O(
烷基
)、
‑
O
‑
(
烯基
)、
‑
O
‑
(
炔基
)、
‑
O
‑
(
芳基
)、
‑
O
‑
(
杂芳基
)、
‑
SH、
‑
S(
烷基
)、
‑
S
‑
(
烯基
)、
‑
S
‑
(
炔基
)、
‑
S
‑
(
芳基
)、
‑
S
‑
(
杂芳基
)、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(
烷基
)、
‑
NH
‑
(
烯基
)、
‑
NH
‑
(
炔基
)、
‑
NH
‑
(
芳基
)、
‑
NH
‑
(
杂芳基
)、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CF2H
或
‑
OCF3；其中当
X1为
C
，
X2为
O
，
E
为
NH、NCH3、NCH2CH3或
NCH(CH3)2，且
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中有一个为
‑
OCH3或
‑
SCH3时，则
(i)R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或
R9中有一个不是
H
，或
(ii)R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中至
少有两个不是
H
，其中当
X1为
C、X2为
O
且
F
为
NH
时，则
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
或
R
13
中至少一个不是
H
，其中当
X1为
C
，
X2为
S
，且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H
，且
R
11
为
Br
时，则
D
和
E
不是
NH
，或其药学上可接受的盐
。6.
根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
X1为
C
或
N
；
X2为
N
或
NR
14
，其中
R
14
为
H、
‑
(
烷基
)
或
‑
环烷基；
α
和
β
代表存在的键或不存在键，其中
α
或
β
存在，其中当
α
存在时，
X1为
C
，
X2为
NR
14
，或当
β
存在时，
X1为
N
，
X2为
N
；
R1为
H
或
‑
(
烷基
)
；
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基；
R4、R5、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基
、
‑
烷基芳基
、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
S(
烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(
烷基
)、
‑
N(
烷基
)2、
‑
COOH、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CONH(
烷基
)
或
‑
CON(
烷基
)2，其中当
D
为
NR1时，
R4和
R5分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基，其中，当
F
为
NR1时，
R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基或
‑
烷基芳基或当
E
为
NR1时，则
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)
m
‑
，其中
m
代表2至4的整数；以及
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
卤素
、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
(
环烷基
)、
‑
(
芳基
)、
‑
(
杂芳基
)、
‑
OH、
‑
OAc、
‑
O(
烷基
)、
‑
O
‑
(
烯基
)、
‑
O
‑
(
炔基
)、
‑
O
‑
(
芳基
)、
‑
O
‑
(
杂芳基
)、
‑
SH、
‑
S(
烷基
)、
‑
S
‑
(
烯基
)、
‑
S
‑
(
炔基
)、
‑
S
‑
(
芳基
)、
‑
S
‑
(
杂芳基
)、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(
烷基
)、
‑
NH
‑
(
烯基
)、
‑
NH
‑
(
炔基
)、
‑
NH
‑
(
芳基
)、
‑
NH
‑
(
杂芳基
)、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CF2H
或
‑
OCF3；其中当
X1为
C
，
X2为
NR
14
，且
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7时，则
(i)R
14
不是
H
且
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
中至少有两个不是
H
，或
(ii)R2、R3、R6和
R7中有一个不是
H
，其中，当
R1和
R4共同形成
‑
(CH2)3‑
，
X1为
C
，
X2为
NR
14
，
D
为
CR2R3，
E
为
NR1，
F
为
CR6R7，且
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
12
、R
13
和
R
14
为
H
时，则
R
11
不是
H、F
或
‑
CH3，或其药学上可接受的盐
。7.
根据权利要求1所述的化合物，其中
R4、R5、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
烷基环烷基
、
‑
芳基
、
杂芳基
、
‑
烷基芳基
、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
S(
烷基
)、
‑
NH2、
‑
NH(
烷基
)、
‑
N(
烷基
)2、
‑
COOH、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CONH(
烷基
)、
‑
CON(
烷基
)2或
‑
CN。8.
根据权利要求1所述的化合物，其中
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
卤素
、
‑
(
烷基
)、
‑
(
烯基
)、
‑
(
炔基
)、
‑
环烷基
、
‑
(
芳基
)、
‑
(
杂芳基
)、
‑
OH、
‑
OAc、
‑
O(
烷基
)、
‑
O
‑
(
烯基
)、
‑
O
‑
(
炔基
)、
‑
O
‑
(
芳基
)、
‑
O
‑
(
杂芳基
)、
‑
SH、
‑
S
(
烷基
)、
‑
S
‑
(
烯基
)、
‑
S
‑
(
炔基
)、
‑
S
‑
(
芳基
)、
‑
S
‑
(
杂芳基
)、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(
烷基
)、
‑
NH
‑
(
烯基
)、
‑
NH
‑
(
炔基
)、
‑
NH
‑
(
芳基
)、
‑
NH
‑
(
杂芳基
)、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CONH2、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CF2H、
‑
OCF3或
‑
NO2。9.
根据权利要求1所述的化合物，其中
R
10
和
R
11
共同形成
‑
O(CH2)O
‑
或
R
11
和
R
12
共同形成
‑
O(CH2)O
‑
或
R
12
和
R
13
共同形成
‑
O(CH2)O
‑
。10.
根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐
。11.
根据权利要求1‑
10
中任一项所述的化合物，其中
R1是
H
或
‑
(
烷基
)
，或者
R1是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH5。12.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物，其中
R4、R5、R8和
R9为
H。13.
根据权利要求
12
所述的化合物，其中
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
烷基环烷基或
‑
烷基芳基，或
R2、R3、R6和
R7分别独立地为
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或者
‑
CH(CH3)2。14.
根据权利要求
12
或
13
所述的化合物，其中
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
S(
烷基
)、
‑
OAc、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CF3或卤素，或
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
CH3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、
‑
CF3或
F。15.
根据权利要求
12
‑
14
中任一项所述的化合物，其中
R1为
H
或
‑
CH3。16.
根据权利要求1‑
15
中任一项所述的化合物，其中
R3、R4、R5、R7、R8和
R9为
H。17.
根据权利要求
16
所述的化合物，其中
R1为
H
或
‑
CH3，
R2和
R6分别独立地为
H、
‑
CH3,
或
‑
CH2CH3。18.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物，其中
R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H。19.
根据权利要求
18
所述的化合物，其中
R2和
R3分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
烷基环烷基或
‑
烷基芳基；或
R2和
R3分别独立地为
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或者
‑
CH(CH3)2。20.
根据权利要求
18
或
19
所述的化合物，其中
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
S(
烷基
)、OAc、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CF3或卤素；或
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
CH3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、
‑
CF3或
F。21.
根据权利要求
18
‑
20
中任一项所述的化合物，其中
R1为
H
或
‑
CH3，或
R1为
H
或
‑
CH3，
R2为
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3，
R3为
H。22.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物，其中
R2、R3、R4、R5、R8和
R9为
H。23.
根据权利要求
22
所述的化合物，其中
R6和
R7分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
烷基环烷基或
‑
烷基芳基，或
R6和
R7分别独立地为
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或者
‑
CH(CH3)2。24.
根据权利要求
22
或
23
所述的化合物，其中
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
S(
烷基
)、OAc、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CF3或卤素，或
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
CH3、OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、
‑
CF3或
F。25.
根据权利要求
22
‑
24
中任一项所述的化合物，其中
R1为
H
或
‑
CH3，或
R1为
H
或
‑
CH3，
R6为
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3，且
R7为
H。26.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物，其中
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H。27.
根据权利要求
26
所述的化合物，其中
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
S(
烷基
)、OAc、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CF3或卤素，或
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
CH3、OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、
‑
CF3或
F。28.
根据权利要求
26
或
27
所述的化合物，其中
R1为
H
或
‑
CH3。29.
根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或者或其药学上可接受的盐
。30.
根据权利要求1或2所述的化合物，其中
D
为
CR2R3，
E
为
CR6R7，
F
为
NR1。31.
根据权利要求
1、2
或
30
所述的化合物，其中
X1为
C
且
X2为
NR
14
，或
X1为
C
且
X2为
O
，或
X1为
C
且
X2为
S
，或
X1为
N
且
X2为
CR
15
，或
X1为
N
且
X2为
N。32.
根据权利要求
1、2、30
或
31
中任一项所述的化合物，其具有以下的结构：
或其药学上可接受的盐
。33.
根据权利要求
1、2
或
30
‑
32
中任一项所述的化合物，其中，
R1是
H
或
‑
(
烷基
)
，或者
R1为
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3。34.
根据权利要求
1、2
或
30
‑
33
中任一项所述的化合物，其中，
R6、R7、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
烷基环烷基或
‑
烷基芳基，或
R6、R7、R8和
R9分别独立地为
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或者
‑
CH(CH3)2。35.
根据权利要求
1、2
或
30
‑
34
中任一项所述的化合物，其中，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H。36.
根据权利要求
1、2
或
30
‑
35
中任一项所述的化合物，其中，
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
S(
烷基
)、OAc、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CF3或卤素，或
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
CH3、OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、
‑
CF3或
F。37.
根据权利要求
1、2
或
30
‑
36
中任一项所述的化合物，其中，
R1为
H
或
‑
CH3。38.
根据权利要求
1、2、30
‑
34、36
或
37
中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：下结构：或者或其药学上可接受的盐
。39.
根据权利要求1或2所述的化合物，其中
D
为
NR1，
E
为
CR2R3，
F
为
CR6R7。40.
根据权利要求
1、2
或
39
中任一项所述的化合物，
其中
X1为
C
且
X2为
NR
14
，或
X1为
C
且
X2为
O
，或
X1为
C
且
X2为
S
，或
X1为
N
且
X2为
CR
15
，或
X1为
N
且
X2为
N。41.
根据权利要求
1、2、39
或
40
中任一项所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐
。42.
根据权利要求
1、2
或
39
‑
41
中任一项所述的化合物，其中
R1是
H
或
‑
(
烷基
)
，或者
R1为
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3。43.
根据权利要求
1、2
或
39
‑
42
中任一项所述的化合物，其中
R2、R3、R4和
R5分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、
‑
烷基环烷基或
‑
烷基芳基，或
R2、R3、R4和
R5分别独立地为
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或者
‑
CH(CH3)2，或者
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和
R9为
H。44.
根据权利要求
1、2
或
39
‑
43
中任一项所述的化合物，其中
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
(
烷基
)、OH、
‑
O(
烷基
)、
‑
S(
烷基
)、OAc、
‑
CO2(
烷基
)、
‑
CF3或卤素；或
R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
分别独立地为
H、
‑
CH3、OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：达利沃尔，
申请(专利权)人：纽约哥伦比亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：