【技术实现步骤摘要】
本专利技术公开了一类多取代的四氢异喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。涉及通式(i)所示的新型四氢异喹啉类化合物，其药物上可接受盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、代谢前体，含有它们的药物组合以及这类化合物在预防和、或治疗溶酶体功能紊乱及生物合成不足相关的多种疾病，尤其是因病理性蛋白积蓄导致的神经退行性疾病，如阿尔兹海默症和帕金森病等疾病或病症中的用途。
技术介绍
1、阿尔兹海默症(alzheimer's disease，ad)是一种以认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，已成为影响人类健康的重大疾病之一。adi(国际阿尔茨海默病协会)发布的《世界阿尔茨海默病报告》显示，随着人类预期寿命的增加，全球每3秒就约有一人患ad，预计到2050年全球ad患者人群将以每20年递增一倍的速度增长至1.52亿，成为全球范围内亟待解决的医学问题和社会问题。我国已步入老龄化社会，痴呆症患者占全球患者的25％，ad在随机人群发病率约5.6％，已成为我国城乡居民第五大死因。ad最典型的病理特征是老年斑(sps)和神经纤维缠结 (nfts)，分别由β-淀粉样蛋白(aβ)和过度磷酸化的tau蛋白异常积聚而生成。此外，自噬-溶酶体途径(alp)的损害也被证明是ad的一大特征。目前在临床上针对ad所使用的药物大多为乙酰胆碱酯酶(ache)抑制剂(如：多奈哌齐)和n-甲基 -d-天冬氨酸受体(nmda)拮抗剂(如：美金刚)。这些药物尽管可稳定或减缓ad患者的认知功能和行为能力的下降，但不会减缓病理进展速度。目前抗ad新药的研发处于瓶颈，绝大部
2、帕金森病(parkinson’s disease，pd)，又称震颤麻痹，是第二常见的神经退行性疾病，主要临床特征为静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常，其病理性特征是中脑黑质多巴胺能神经元的退行性变性和丢失，以及中脑内含有α-突触核蛋白(α-syn)的内含物(lewy小体)的积聚。pd高发于老年人，据统计，pd患病率在普通人群中约为0.3％，60岁以上人群为1％，80岁以上人群为3％，世界范围平均每 1000人就有1-2人确诊为pd。据估计2030年我国pd患者将占到全球一半，pd将成为威胁我国老年人健康的“杀手”。pd新药的研究一直很困难，因为人们对于产生多巴胺的神经细胞凋亡的机制并不十分了解。在研的pd药物和目前市场上所有的治疗药物，都只是控制症状，改善运动功能，不能阻止疾病本身的进程。
3、溶酶体(lysosome)是细胞内一种单层膜、脂球形、富含水解酶(ph 4.5-5.0) 和膜蛋白的细胞器(直径0.2～0.8μm)。溶酶体参与细胞内的降解和清除过程，不仅能消化进入细胞的物质并回收细胞内物质，调节能量代谢，还可降解和清除细胞中无用的生物大分子，如低密度脂蛋白、aβ蛋白、tau蛋白，甚至能杀死和降解病原体。溶酶体功能紊乱和生物合成不足与神经退行性疾病的发生密切相关。有研究表面，促进溶酶体的生物合成和激活自噬-溶酶体途径(alp)可以清除小鼠脑部毒性蛋白沉积，进而改善ad和pd样症状。
4、目前，溶酶体生物合成主要受转录因子eb(tfeb)调控。正常营养充足的条件下，tfeb定位于胞质；营养不足或应激条件下，去磷酸化的tfeb呈活化状态并进入胞核，作为转录因子启动溶酶体及自噬相关基因表达，从而促进溶酶体生成，增强溶酶体的降解功能。到目前为止，研究人员已经开发了很多识别小分子tfeb激活剂的药物筛选方法，其中tfeb-gfp核易位检测是典型的一种；其原理是构建含有gfp (绿色荧光蛋白)标记的tfeb蛋白，当tfeb被激活时，tfeb会被转移进入细胞核中，因此可以通过荧光显微镜观察tfeb蛋白在细胞中的定位变化情况来确定tfeb蛋白是否被激活。当前已有研究发现，mtor抑制剂、二萜类化合物hep14及衍生物等均可以诱导tfeb入核进而促进溶酶体生成，但这些化合物存在结构类型单一、合成困难和天然产物资源受限的局限性。因此，仍迫切需要寻找更多类型的能够激活tfeb 入核进而促进溶酶体生成的小分子化合物，有望将之开发成靶向促tfeb入核和促溶酶体生成新机制的抗ad或pd新药。
技术实现思路
1、本专利技术目的是提供一类能促tfeb入核和诱导溶酶体生成的化合物。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种通式(i)所示结构的类化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，
5、x选自下组：o、s或nr6；
6、m、n和p各自独立地选自下组：0、1、2、3或4；
7、c*的构型可独立地为s型、r型、或外消旋；
8、r1和r2各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基、-s(o)2oh、取代或未取代的c1～c10直链或支链烷基、取代或未取代的c1～c10烷氧基、c2～c6直链或支链烯基、取代或未取代c2～c6炔基、取代或未取代的饱和或部分不饱和c3～c10元碳环基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的饱和或部分不饱和5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的c2～c6酰基、取代或未取代的c2～c6酯基、取代或未取代的c0～c6氨基、取代或未取代的c1～c6酰胺基、取代或未取代的c1～c6烷基-磺酰基或取代或未取代的c1～c6烷基-亚磺酰基；
9、或者，r1和r2和其相连的原子共同构成取代或未取代的5～12元的杂环或芳杂环；
10、r3选自下组：氢、取代或未取代的(-c1-c6烷基-c6-c10芳基)、取代或未取代的 (-c1～c6烷基-5～12元杂芳基)、取代或未取代的(-c1～c6烷基-c3～c8碳环基)、取代或未取代的(-c1～c6烷基-3～12元杂环基)、取代或未取代的(-c1～c6烷基-7～20元杂多环基)、取代或未取代的c3～c8饱和或部分不饱和碳环基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的7～20元杂多环基；其中，所述的杂多环基包括稠环、桥环和螺环结构；
11、环选自下组：取代或未取代的3～12元杂环基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；
12、r4和r5各独立选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、氨基、c1～c6胺基、羟基、羟甲基、羧基、c1～c6酰胺、巯基、-s(o)2oh、c1～c6烷基磺酰基、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c3～c8环烷基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的3～12元饱和或部分不饱和杂环基；
13、r6选自下组：氢、c1～c6烷基磺酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示结构的类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2独立地选自下组：取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的饱和或部分不饱和C3～C10元碳环基、取代或未取代的C5～C10芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2和其相连的原子共同构成取代或未取代的5～12元的杂环。
4.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自下组：氢、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、或取代或未取代的7～20元杂多环基；其中，所述的杂多环包括稠环、桥环和螺环结构。
5.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，环选自下组：苯环、噻吩环、吡咯环、呋喃环、吡啶环、嘧啶
6.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：
7.一种通式(I)所示的化合物的制备方法，包括步骤：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机酸为醋酸或甲酸，所述的还原剂为LiAlH4、硼氢化钠或锌粉。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1-6任一项所述的化合物、其外消旋体、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐；和(2)药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其外消旋体、R-异构体、S-异构体、或其药学上可接受的盐，或者如权利要求9所述的药物组合物的应用，其特征在于，用于预防和/或治疗溶酶体功能紊乱及生物合成不足相关的疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示结构的类化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1和r2独立地选自下组：取代或未取代的c1～c10直链或支链烷基、取代或未取代的饱和或部分不饱和c3～c10元碳环基、取代或未取代的c5～c10芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1和r2和其相连的原子共同构成取代或未取代的5～12元的杂环。
4.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、r-异构体、s-异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，r3选自下组：氢、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的3～12元杂环基、或取代或未取代的7～20元杂多环基；其中，所述的杂多环包括稠环、桥环和螺环结构。
5.如权利要求1所述的化合物，及其外消旋体、...
【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，李洋，周宇，尹利敏，周建辉，王宁，王梦雪，李天佑，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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