治疗慢性呼吸道疾病的药物制造技术

本发明专利技术提供甲基黄嘌呤化合物和类固醇在协同联合治疗呼吸道疾病的协同组合中的应用，其中所述甲基黄嘌呤化合物以在独立给予时对治疗所述疾病无效的剂量给予。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供甲基黄嘌呤(methylxanthine)衍生物诸如茶碱和类固醇药物在协同联合治疗慢性阻塞性肺病(COPD)中的应用。类固醇和茶碱以每个单一成分没有或具最小限度的抗炎作用的剂量的联合给药，产生治疗协同抗炎反应。导言茶碱是作为口服药物用于慢性呼吸道疾病诸如哮喘和COPD的便宜的白色结晶粉末。氨茶碱，或称茶碱乙二胺，是茶碱与乙二胺结合而成的并且具有与茶碱相似的特性。茶碱已知具有支气管扩张效应和轻微的抗炎作用，部分是由于其活性作为弱的非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。迄今为止，所述药物的特征为窄治疗指数，该药物的以胃肠不适、震颤、心律失常和其它合并症著称的毒性反应常见于临床实践中。用于慢性呼吸道疾病的其它药物，诸如吸入的β-激动剂和吸入的类固醇，经常被开出处方以替代茶碱而避免不良效应。虽然茶碱已经在临床应用多年，其作用的分子机理和其作用位点尚不确定。已提出包括下列的多种有关作用的分子机理。茶碱是磷酸二酯酶的弱的和非选择性抑制剂，所述酶降解细胞的环核苷，从而，导致细胞内的环AMP和GMP浓度增加。茶碱通过抑制PDE(PDE3、PDE4和PDE5)活性松驰气道平滑肌，但是需要相对高的浓度达最大松驰作用(Rabe，等Eur Respir J 1999，8637-42)。在与治疗相关的茶碱浓度时，PDE的抑制程度非常小。没有证据显示茶碱对于任何具体的同工酶，诸如，例如PDE4B(气道中介导抗炎作用的炎性细胞中的主要PDE同工酶)具有任何选择性。在治疗浓度，茶碱是潜在的腺苷受体抑制剂，其拮抗A1和A2受体，尽管其对A3受体无效(Pauwels，R.A.，Joos，G.F.Arch IntPharmacodyn Ther 1995，329151-60)。茶碱增加具有广谱抗炎作用的白细胞介素-10的释放。此作用可经由PDE抑制作用介导，尽管未见此剂量于哮喘中是有效的(Oliver，等Allergy 2001，561087-90)。茶碱防止促炎转录因子核因子-κB(NF-κB)迁徙进入细胞核，因而潜在地减少哮喘和COPD中的炎性基因的表达(Tomita，等ArchPharmacol 1999，359249-55)。这些作用见于高浓度时且也可由PDE的抑制介导。此外，最近显示茶碱激活组蛋白乙酰基转移酶(HDAC)。组蛋白的蛋白乙酰化作用与基因功能的活化相关联，相信激活炎性基因的促炎转录因子还引起的增加组蛋白乙酰基转移酶活性。随着HDAC活性和脱乙酰作用组蛋白蛋白质的增加，相信茶碱抑制炎性基因的表达(见Barnes，(2003)Am J Respir Crit Care Med 167813-818)。糖皮质激素药物(类固醇)已经成为哮喘的首选疗法并且通常以吸入的形式广泛用于COPD的治疗。然而，尽管吸入性的类固醇在多数哮喘患者中是有效的，它们在COPD中的使用由于其缺乏可论证的抗炎作用(Culpitt，S.V.等(1999).Am.J Respir.Crit Care Med.160，5Pt 1，1635-1639)和它们明显不能影响疾病进程(Burge，等(2000).BMJ3201297-1303)而存在异议。给予对低剂量类固醇无反应的哮喘患者较高剂量，在布地奈德的案例中最高达每天1600μg。Evans等，(2004)NEJM 3371412，建议吸入性类固醇的高剂量可由通过给予正常的糖皮质激素剂量合并低剂量的茶碱取代，用于哮喘。给予患者400μg的布地奈德(标准剂量)合并250或375mg的茶碱，或800μg的布地奈德加上安慰剂，每天两次。在本研究中的茶碱的血浆浓度达到2.5至17.1mg/l的范围，其中值为8.7mg/l。此两个治疗范例的效应相似，提示在给予类固醇时茶碱具有使其剂量节省(sparing)的作用。然而，在所用的剂量下，患者遭受药物相关的副作用，包括胃肠不适、心悸、咽痛和与类固醇和/或茶碱治疗相关联的其它副作用。此外，作者不确定所述药物对于炎症的任何作用。调查吸入的类固醇和口服茶碱之间的潜在相互作用的类似的研究尚未在COPD患者中进行。因此，存在对提供有效的抗炎活性和避免与现有疗法相关的副作用的用于COPD的治疗方案的需求。专利技术简述本专利技术人已经证明，在COPD动物模型中，在给予类固醇和甲基黄嘌呤化合物单独治疗由吸烟(TS)引起的炎症无效的剂量时，当合并给予时具有协同作用，并且能够通过下面提出的试验能够显著减少所述模型中的炎症的50％或50％以上。TS暴露(TS exposure)是广泛接受的人COPD的主要病因。因此，在第一个方面，本文提供甲基黄嘌呤化合物和类固醇联合用于制备组合物中的应用，所述组合物用于治疗慢性呼吸道疾病，其中所述甲基黄嘌呤化合物的剂量在独立给予时对治疗所述呼吸道疾病无效，但是合并给予类固醇后有效减少呼吸道的炎症。优选地，所述慢性疾病是COPD。有利地，慢性疾病可包括严重哮喘和囊性纤维化(cystic fibrosis)。本专利技术认识到甲基黄嘌呤化合物和类固醇药物之间的协同作用引起非常高的抗炎活性。此协同作用是通过使用当单独给予时是无效的各药物的剂量而达到的。其作用不是相加而是协同，其中可同时给予两种少有或没有作用的药物，以获得对炎性反应的高度显著的抑制。在此使用的甲基黄嘌呤化合物，指的是茶碱和药理学上等价的化合物和盐，包括氨茶碱和胆茶碱(oxtriphylline)。这样的化合物为甲基黄嘌呤类，包括咖啡因、可可碱、呋拉茶碱(Furaphylline)、7-丙基-茶碱-多巴胺、恩丙茶碱(enprofylline)等。类固醇药物包括糖皮质激素、皮质类固醇和盐皮质激素，诸如地塞米松和布地奈德、倍氯米松、氟尼缩松(flunisolide)、氟替卡松、环索奈德(Ciclesonide)、莫米他松(mometasone)、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松和去氧皮质酮。类固醇药物还可包括在临床上开发的用于COPD的类固醇，诸如GW-685698、GW-799943和在国际专利申请WO0212265、WO0212266、WO02100879、WO03062259、WO03048181和WO03042229中提及的化合物。类固醇药物还可包括开发为减少的副作用特性的下一代分子，诸如选择性糖皮质激素受体激动剂(SEGRAs)，包括ZK-216348和国际专利申请WO00032585、WO000210143、WO2005034939、WO2005003098、WO2005035518和WO2005035502中提及的化合物。优选地，甲基黄嘌呤是茶碱。依据本专利技术，可以标准剂量或如果将甲基黄嘌呤化合物独立给予患者时将不产生作用的剂量，给予类固醇。有利地，类固醇以所用的剂量，对减少所述呼吸道疾病的炎症是无效的。某些呼吸道疾病，包括COPD，对类固醇治疗耐受，且类固醇药物在减少炎症上是无效的。然而，合用茶碱可观察到抗炎作用。可通过任何适当的途径给药，所述途径包括口服、吸入、注射，采用长效释放植入剂等。口服给药是有利的，特别是在不发达国家，那里对注射剂的管理存在问题，和在非处方医疗申请时。吸入性药物当然常用于慢性呼吸道疾病诸如哮喘的患者中，他们常用吸入器。本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲基黄嘌呤化合物和类固醇在制备用于治疗慢性呼吸道疾病的组合物中的应用，其中所述甲基黄嘌呤化合物以在独立给予时对治疗所述呼吸道疾病无效的剂量给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C福克斯，H芬奇，M费茨格拉尔德，
申请(专利权)人：阿根塔发明有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]