【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗与血管性血友病因子相关的并发症和疾病的治疗模式领域。
技术介绍
0、专利技术背景
1、血管性血友病因子(vwf)对于维持止血的第一步骤(即，阻止脉管系统完整性已破损的部位出血)十分必要。vwf在血管内皮下的胶原结构基质与循环血液的血小板间形成分子桥梁，使血小板黏附于血管损伤部位，引发血栓形成从而阻止出血。vwf的这个必要功能是利用单独vwf分子的高分子量多聚体进行的，这些多聚体在暴露于血液动力学剪切力时被活化而与血小板结合(类似于解开绳索的方式)。已证实vwf的活化是经由两步骤构形转变发生的：流动引发的伸长，随后为张力依赖性局部转变成对血小板gpibα具高亲和力的状态(fu h,et al.,flow-induced elongation of von willebrand factor precedestension-dependent activation.nat commun.2017aug 23；8(1):324)。同时，活化vwf多聚体的所述解开亦使其暴露于蛋白质水解导致的毁坏，从而提供防止过度血栓形成的反馈回路。最近，已发现vwf参与脉管系统中的多个过程，包括调控新血管形成(randi am,et al.,von willebrand factor,angiodysplasia and angiogenesis.mediterr j hematolinfect dis.2013；5(1):e2013060；ecollection 2013)。
2、称为心室辅助装置(“va
3、当vwf多聚体开始解开且暴露其血小板结合位点(生物化学上称为“a1结构域”之位点)时，由于束缚循环血小板而进一步扩大这种机械剪切力的作用。亦即，当流动血液中的血小板结合暴露于该经部分解开的vwf多聚体上的a1结构域时，所结合的血小板施加牵引力且完全拉伸该多聚体链。一旦经完全拉伸，则vwf多聚体对蛋白质降解最敏感。此病理生理学范例预测，vad病患将表现减少量的全功能的、高分子量的vwf多聚体，事实确实如此。预期给予外源性vwf或内源贮存的vwf的分泌刺激不可对该问题提供持久的校正，因为补充的vwf很快地也会以相同方式被蛋白质水解。
4、starling等最近报导了心室辅助装置，特别是左心室辅助装置(lvads)由于高剪切力的另一缺点，他们在接受heartmate iitm lvad之病患间观察到vad仪器中血栓形成率增加。starling rc,et al.,unexpected abrupt increase in left ventricular assistdevice thrombosis,2014,n.engl.j med.,370:33-40。其他人也已报导lvad的类似发现。capoccia m,et al.,recurrent early thrombus formation in heartmate ii leftventricular assist device,2013,j.inv.med.,1:doi:10,1177/2324709613490676；meyer al,et al.,thrombus formation in aheartmate ii left ventricular assistdevice,2008,j.thorac cardiovasc surg,135:203-204。vad之高剪切速率活化vwf，引起vad入口的局部血栓形成和导致avws的全身性vwf耗竭。
5、如上所述，血管损伤部位的血小板凝集对于阻止和控制出血以及随后血管修复十分重要；然而，血管损伤或动脉粥样硬化斑块破裂部位过大的血小板凝集反应会导致血管闭塞性血栓的发展。研究已证实，在非常高之剪切速率下，vwf–血小板相互作用介导闭塞性血栓形成。le behot a,et al.,gpibα-vwf blockade restores vessel patency bydissolving platelet aggregates formed under very high shear rate inmice.blood,2013:feb 19,2014；doi 10.1182/blood-2013-12-543074。因此，vad中剪切应力水平升高与avws(为vwf多聚体形成及随后被蛋白质水解毁坏的结果)和血栓形成(为vwf-血小板凝集反应的结果)相关。
6、冠状动脉与脑动脉中的血栓发展是全球死亡率和发病率最常见的原因，分别引发心肌梗塞与缺血性中风等疾病。目前的血栓溶解治疗只靶向血栓的一种成分—纤维蛋白，因此仅部分有效地溶解动脉与富含血小板的血栓。再者，虽然试图破坏血小板–纤维蛋白相互作用的治疗(即，血小板gpiib/iiia抑制剂)有效地用于防止初始血栓形成及溶解新鲜血小板凝集体，但此类破坏不能显著防止在具非常高剪切速率下堵塞前(pre-occluded)动脉中的血栓形成或对堵塞前动脉(至少50％堵塞之血管)的通畅性具显著影响。然而，更新的研究显示，封阻vwf(a1结构域)与其在血小板上的同源配体(gpib)间的相互作用减缓于非常高剪切速率下闭塞性血栓形成的速率，且溶解已形成的闭塞性血栓，从而有效增加堵塞动脉的通畅性。
7、与vwf相互作用有关的另一疾病为镰状细胞病。
8、镰状细胞病是由于遗传突变体β-球蛋白等位基因(glu6val)产生的，或者是两套或者具指定不足的等位基因或者缺陷性β-球蛋白，其产生坚硬、黏着、容易溶解的红血球。这些特性说明了包括影响许多器官的慢性溶血性贫血与间歇性血管阻塞在内的镰状细胞病的临床表现。溶血率最高的病患具有由肺动脉高血压、阴茎异常勃起和腿溃疡组成的综合征的风险。包括vwf的数种黏着性分子已涉及镰状血管阻塞。经急性活化的内皮细胞可释放大量能自发结合红血球(尤其是镰状细胞)的很大且超黏着的vwf分子。
9、有大量医学文献叙述了与vad有关的获得本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成多核苷酸，其包含
2.如权利要求1的合成多核苷酸，其长度为25至30个核苷酸。
3.如权利要求1的合成多核苷酸，其中所述双链区包含约6至约9个碱基对。
4.如权利要求1的合成多核苷酸，其中所述双链区是由3’和5’端或邻近3’和5’端的6个或更多个核苷酸形成的。
5.如权利要求1的合成多核苷酸，其包含至少一个化学修饰。
6.如权利要求1的合成多核苷酸，其中各个核苷酸均包含至少一个化学修饰。
7.如权利要求5或6的合成多核苷酸，其中所述化学修饰是针对选自由所述合成多核苷酸的糖、核碱基或核苷间连接组成的组中的一者进行。
8.如权利要求7的合成多核苷酸，其中所述化学修饰是针对糖进行的且所述修饰由2’O-甲基修饰组成。
9.如权利要求5的合成多核苷酸，其进一步包含3’和/或5’端帽。
10.如权利要求9的合成多核苷酸，其中所述3’和/或5’端帽为反向的脱氧胸苷。
【技术特征摘要】
1.一种合成多核苷酸，其包含
2.如权利要求1的合成多核苷酸，其长度为25至30个核苷酸。
3.如权利要求1的合成多核苷酸，其中所述双链区包含约6至约9个碱基对。
4.如权利要求1的合成多核苷酸，其中所述双链区是由3’和5’端或邻近3’和5’端的6个或更多个核苷酸形成的。
5.如权利要求1的合成多核苷酸，其包含至少一个化学修饰。
6.如权利要求1的合成多核苷酸，其中各个核苷酸均包...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。