【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种呋塞米的制备方法。
技术介绍
1、呋塞米是一种强效利尿药，可抑制髓袢升支髓质部和皮质部对cl-和na+再吸收而起利尿作用。临床上主要用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、功能障碍或血管障碍所引起的周围性水肿，并可促使上部尿道结石的排出。其化学式为c12h11cln2o5s，结构式如下：
2、
3、目前，常见的呋塞米制备方法主要有以下几种：
4、专利cn106117168a中公开的方法，在有机溶剂存在下，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和碱反应得到反应液，经后处理得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐；在有机溶剂存在下，所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐和糠胺反应；反应完毕后，减压蒸馏回收糠胺和溶剂，得到反应液，将所述反应液和异丙醇混合后，搅拌，析晶，过滤得到呋塞米钠盐；将所述呋塞米钠盐加水溶解，活性炭脱色，冰醋酸酸化，得呋塞米成品。该方法成本低，耗时少，产品质量好，收率高。该方法在反应完毕后后，需要减压蒸馏回收糠胺和溶剂，不仅增加了回收能耗，而且在得到呋塞米钠盐的同时产生了含有大量有机杂质的母液，后期母液处理量的，处理难度高。
5、专利cn105566260a中公开的方法，将2-氯甲基呋喃等四氢呋喃化合物和2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸等2-氨基苯甲酸化合物在反应溶剂中加热升温，温度控制为80-150℃，在缚酸剂和/或催化剂的作用下进行亲核反应，反应液经分离纯化得到呋塞米。该方法通过简单的步骤就可以高纯度和高产率的制备呋塞米，收
6、专利cn105906589a中公开的方法，将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸和缚酸剂投入到合适溶剂中，在惰性气体保护下，升到一定温度，滴加糠胺，反应结束后，用酸调ph值，析出晶体，滤出得呋塞米粗品，粗品精制采用有机溶剂和水做混合溶剂，先调节ph值至碱性，升温使粗品溶解，加活性炭脱色，热过滤，滤液用酸调ph后，析出固体，经过滤、干燥得呋塞米。该方法转化率高，副产物少，产物纯度高，工艺流程简单，经hplc分析，纯度≥99.0％，总收率可达71.2％。该方法生产过程中需要长时间通入惰性气体，其反应原料2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸市场价较高，生产成本高。
7、上述呋塞米的制备方法或存在起始原料不易得、价格昂贵的问题，或存在反应过程中产生的母液、废液处理难度高的问题，均存在综合生产成本较高的问题，不适用于大规模工业生产。因此，需要研究一种新的呋塞米制备方法，以降低综合生产成本。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是：提供一种呋塞米的制备方法，所采用的原料易得且价格低，综合反应周期短，产生的危废量少，制备的呋塞米纯度高，总收率高，整个制备过程综合成本低，适合工业化生产。
2、本专利技术所述的呋塞米的制备方法，包括以下步骤：
3、(1)氯磺化：将氯磺酸和2,4-二氯苯甲酸在100-155℃温度下反应2-6h，然后将反应物加入水中进行水解，将水解液过滤，滤饼用水洗至中性，即得2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸；
4、(2)胺化：将2,4-二氯5-磺酰氯苯甲酸加入氨水中，在0-50℃下反应2-4h，中和，过滤，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品，提纯得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸；
5、(3)缩合：将2-呋喃甲胺和2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸在80-150℃下反应5-12h，将反应物加入到氢氧化钠水溶液中，再用有机溶剂洗涤，中和，析出结晶，得呋塞米粗品；
6、(4)脱色：将呋塞米粗品加入碳酸氢钠饱和溶液中，升温至70-100℃，再加入活性炭脱色，然后中和，结晶，离心，即得呋塞米产品。
7、步骤(1)中，氯磺酸和2,4-二氯苯甲酸的摩尔为(1-3):1。
8、步骤(1)中，水解时，水的用量为氯磺酸质量的2-10倍；水解温度不高于0℃，水解时间为1-3h。
9、步骤(2)中，氨水浓度为15-25wt.％，优选为20wt.％；以氨水所含nh3计，2,4-二氯5-磺酰氯苯甲酸和nh3的摩尔比为1:(1-3)。
10、步骤(2)中，中和时加入盐酸，将体系ph值调整至中性。
11、步骤(2)中，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品的提纯过程为：将2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品加入乙醇水溶液中，在40-80℃保温0.5-2h，降温重结晶，干燥，即得2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸。
12、步骤(3)中，2-呋喃甲胺和2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的摩尔比为1:(1-3)。
13、步骤(3)中，氢氧化钠水溶液浓度为20-35wt.％；氢氧化钠水溶液的用量为2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸1～3倍。
14、步骤(3)中，有机溶剂为二氯甲烷；有机溶剂的用量为2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸质量的10～15倍。
15、步骤(3)中，中和时加入盐酸，将体系ph值调整至中性。
16、步骤(4)中，碳酸氢钠饱和溶液(20～35℃)的用量为呋塞米粗品质量的4-5倍。
17、步骤(4)中，活性炭的加入量为呋塞米粗品质量的0.1～0.3倍；加入活性炭后，在40～80℃脱色0.5～2h。
18、步骤(4)中，中和时加入冰醋酸，将体系ph值调整至中性。
19、所述呋塞米的制备方法的合成路线如下：
20、
21、与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
22、(1)本专利技术采用氯磺酸、2,4-二氯苯甲酸、氨水、2-呋喃甲胺为主要原料，原料易得，成本低；
23、(2)本专利技术的制备方法，整体生产周期较短，生产方式简单，生产过程容易控制，对每一步得到的产物都会进行检测，产品质量稳定可控；
24、(3)本专利技术的反应过程中产生的危废量少，且产生的废液大部分为水溶液，废液中所含基本为无机盐，处理难度低；
25、(4)本专利技术制备得到的呋塞米纯度在99.95％以上，单个杂质含量不超过0.01％，总杂含量控制在0.05％以下，且各反应阶段的收率高，总收率达到55％以上。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种呋塞米的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，氯磺酸和2,4-二氯苯甲酸的摩尔为(1-3):1。
3.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，水解时，水的用量为氯磺酸质量的2-10倍；水解温度不高于0℃，水解时间为1-3h。
4.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，氨水浓度为15-25wt.％，优选为20wt.％；以氨水所含NH3计，2,4-二氯5-磺酰氯苯甲酸和NH3的摩尔比为1:(1-3)。
5.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品的提纯过程为：将2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品加入乙醇水溶液中，在40-80℃保温0.5-2h，降温重结晶，干燥，即得2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸。
6.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，2-呋喃甲胺和2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的摩尔比为1:(1-3)。<...
【技术特征摘要】
1.一种呋塞米的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，氯磺酸和2,4-二氯苯甲酸的摩尔为(1-3):1。
3.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，水解时，水的用量为氯磺酸质量的2-10倍；水解温度不高于0℃，水解时间为1-3h。
4.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，氨水浓度为15-25wt.％，优选为20wt.％；以氨水所含nh3计，2,4-二氯5-磺酰氯苯甲酸和nh3的摩尔比为1:(1-3)。
5.根据权利要求1所述的呋塞米的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品的提纯过程为：将2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品加入乙醇水溶液中，在40-80℃保温0.5-2h，降温重结晶，干燥，即得2,4-二氯-5-磺酰胺基...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊祖光，
申请(专利权)人：北京京丰制药山东有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。