【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药微粒化领域，具体涉及一种非诺贝特超细管状晶体及制备方法。
技术介绍
0、技术背景
1、全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2006年，降血脂药立普妥在全球年销售额近130亿美元，成为当年世界最畅销的药物。尽管已经过去这么多年，研发降血脂药物依然具有重大的社会效益和市场前景。
2、非诺贝特，分子式为c20h21clo4，是氯贝丁酯类降血脂药，1975年首次应用于临床，主要用于治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合型高脂血症，具有疗效确切、毒副作用小、耐受性良好等特点。最近，有研究指出非诺贝特可通过参与细胞凋亡、细胞周期停滞、侵袭和迁移的多种途径发挥抗癌作用。但由于其亲脂性强(log p＝5.24)，水溶性低(0.1μg/ml)，渗透性高，属于bcs ii类化合物，生物利用度差，大大限制临床疗效的发挥。此外，非诺贝特口服后首过效应略大等，其普通制剂仅有60％的剂量被吸收，因此，提高其溶出度和生物利用度一直是非诺贝特制剂开发的重点领域之一。
3、根据noyes-whitney方程，提高难溶性药物溶出度方法主要有：1)减小粒径，以增大其表面积；2)加入增溶剂，如碳酸镁；3)进行化学修饰，形成盐或制备成共晶；4)利用固体分散体技术，减小其结晶度或使其转变为非晶态。目前，将非诺贝特微粉化是提高难溶性医药溶出度和生物利用度是使用最为广泛的策略之一。
4、cn102988339 a采用介质研磨法制
5、较口服给药途径，肺部给药可避免胃肠道环境对活性药物的降解和肝首过效应，可大幅降口服给药剂量，降低药物的全身副作用，同时由于肺部吸收膜表面积大(～100m2)且薄(0.1～0.2μm)，血流速度快(5l/min)，因而用于肺部吸入给药还具有起效迅速的特点。吸入给药不仅用于治疗肺部局部疾病，还被用于提高生物利用度，以更好地治疗糖尿病、帕金森病、等全身性疾病。干粉吸入剂被认为是吸入治疗中最有前途的吸入制剂。为了实现在肺部沉积，干粉吸入剂对于活性药物空气动力学粒径的要求为1～10μm，这也是制备成为干粉吸入剂的关键难题。如能将非诺贝特制备成为满足干粉吸入剂，则不仅能提高其溶出速率，还能避免首过效应，从而微量给药便能达到理想的生物利用度，同时干粉微晶的稳定性显著优于无定形态固体分散体等。目前尚未见有关非诺贝特制备成为吸入制剂的报道。
6、因此，寻找一种粒度小、比表面积大、稳定性好且粒度满足吸入给药的非诺贝特晶体的制备方法及可实现稳健、节能、高效的工业化制备仍然是现有技术未解决的难题。
技术实现思路
1、为了克服现有非诺贝特超细晶体制备方法的缺陷，本专利技术提供了一种利用微液滴淬冷溶解实现非诺贝特超细管状晶体制备的方法，所得超细管状晶体具有晶体结构，比表面积介于5.32～9.75m2/g，长径比介于2.7～5.2，cv值介于25％～33％，平均粒径介于1～10μm，堆密度介于0.27～0.34g/cm3，适合将其开发为干粉吸入剂，工艺稳健，粉体无须二次造粒过程，节能环保，可实现规模化生产。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、(1)将非诺贝特、第三组份和良溶剂的混合溶液雾化为微液滴并快速骤冷至-50～-250℃，例如可以是-250℃、-200℃、-150℃、-100℃或-50℃，微液滴迅速固化为微“冰珠”；
4、(2)在搅拌的作用下，将步骤(1)中所述的微“冰珠”加入到-10℃～15℃的不良溶剂中，例如可以是-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃或15℃，搅拌0.5～5h，例如可以是0.5、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h，得到非诺贝特超细管状晶体。
5、所述步骤(1)中良溶剂为低碳链醇如(甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇或丙二醇等)、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、甲酸、醋酸、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、dmso、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二乙二醇乙醚或水中的任意一种或至少两种的组合，非诺贝特的浓度为20mg/ml～150mg/ml，例如可以是20mg/ml、50mg/ml、80mg/ml、110mg/ml、130mg/ml或150mg/ml。当非诺贝特的浓度不在本专利技术限定的范围之内时，微“冰珠”无法获得管状结构的微晶，最终产品粒径分布过宽，平均粒径过大，无法满足吸入给药的粒度粒形要求。
6、所述步骤(1)中第三组份选自氯化钠、胆酸钠、柠檬酸钠、海藻酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、十二烷基纤维素硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、泰洛沙伯、吐温80、司班20、泊洛沙姆f68、泊洛沙姆f127中的一种或多种按任意配比混合组成，所述第三组份用量为所述非诺贝特质量的1％～100％，例如可以是1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。当第三组份的种类或浓度不在本专利技术限定的范围之内时，微“冰珠”中的非诺贝特无法实现高度的各向异性生长，不能获得闭合/非闭合孔道的管状晶体，其次，微晶在悬浮液中团聚严重，最终产品粒度分布宽且粒度偏大，无法满足吸入给药的粉体要求。
7、所述步骤(1)中混合溶液雾化为微液滴，其大小为1μl～200μl，例如可以是1μl、5μl、10μl、20μl、30μl、60μl、90μl、120μl、150μl、180μl或200μl，骤冷速率为-10℃/min～-100℃/min，例如可以是-10℃/min、-20℃/min、-30℃/min、-40℃/min、-50℃/min、-60℃/min、-70℃/min、-80℃/min、-90℃/min或者-100℃/min，当微液滴体积或者骤冷速率不在本专利技术限定范围之内时，无法提供高饱和度，不能获得闭环/非闭环孔道的管状晶体，微晶粒度分布较宽，平均粒度偏大，无法满足吸入给药的粒度本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非诺贝特超细管状晶体的制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中良溶剂包括碳原子数为1-4的醇、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、甲酸、醋酸、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二乙二醇乙醚或水中的任意一种或至少两种的组合；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中混合溶液中非诺贝特的浓度为20mg/mL～150mg/mL。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中第三组份包括氯化钠、胆酸钠、柠檬酸钠、海藻酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、十二烷基纤维素硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、泰洛沙伯、吐温80、司班20、泊洛沙姆F68或泊洛沙姆F127中的任意一种或至少两种的组合；
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中雾化的微液滴大小为1μL～200μL，骤冷速率为-10℃/min～-100℃/min。>
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中不良溶剂包括1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、甲酸、醋酸、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二乙二醇乙醚或水中的任意一种或至少两种的组合；
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中搅拌的功率为0.126～1.230kW/m3，搅拌的时长为0.5～5h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述制备方法还包括所述步骤(2)中搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥；
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到非诺贝特超细管状晶体；
10.根据权利要求9所述的非诺贝特超细管状晶体在制备血脂调节剂的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种非诺贝特超细管状晶体的制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中良溶剂包括碳原子数为1-4的醇、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、甲酸、醋酸、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二乙二醇乙醚或水中的任意一种或至少两种的组合；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中混合溶液中非诺贝特的浓度为20mg/ml～150mg/ml。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中第三组份包括氯化钠、胆酸钠、柠檬酸钠、海藻酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、十二烷基纤维素硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、泰洛沙伯、吐温80、司班20、泊洛沙姆f68或泊洛沙姆f127中的任意一种或至少两种的组合；
5....
【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，郭盛争，高振国，曹越超，李帆，张雨新，王静康，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。