【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物制药，具体涉及一类芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。
技术介绍
1、芳香烃受体(ahr，aryl hydrocarbon receptor)是碱性螺旋-环-螺旋(bhlh，basic helix-loop-helix)超家族的亚家族bhlh-pas(bhlh-per-arnt-sim)成员之一，是bhlh-pas家族中唯一可以被配体激活的受体[murray et al.,nat.rev.cancer,2014,14(12),801-814；berstenetal.,nat.rev.cancer,2013,13(12),827-841]。存在于胞浆中的ahr能够接受芳香烃类异质物(xenobiotic)，如2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(tcdd，tetrachlorodibenzo-p-dioxin)的刺激，然后迁入细胞核与芳香烃受体核转运体(arnt，aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)形成一个异二聚体，ahr/arnt复合物接着与ahr调控基因上游的异物质遗传应答元件(xre，xenobiotic response element)相互作用，从而调控相应基因的转录；ahr也可以激活非xre依赖的蛋白-蛋白交互作用通路。
2、ahr通路是了解最多的结合环境毒素并且诱导代谢机制之一，如调控的细胞色素cyp450酶(如cyp1a1，cyp1a2和cyp1b1)，这些酶可以代谢环境
3、通过xre-依赖性或非依赖性活性，ahr调节许多关键的先天和自适应免疫反应。研究发现一些ahr激动剂促进产生th17细胞(t-helper cells)分化及il-17的分泌。而另一些ahr的激动剂可以诱导th17细胞向treg细胞的横向分化，加强treg的抑制活性[quintanaet al.,nature,2008,453(7191),65-71；mezrich et al.,j.immunol.,2010,185(6),3190-3198；]。研究证明ahr激活可对巨噬细胞调控的先天炎症反应产生抑制(例如减少脂多糖(lps，lipopolysaccharide)诱导的il-1b，il-6，il-12及tnf-α表达)，及对树突细胞的抑制(降低树突细胞的活化及促进il-10的表达)[kimura et al.,j.exp.med.,2009,206(9),2027-2035；wang et al.,clin.exp.immunol.,2014,177(2),521-530；weiet al.,lab.invest.,2014,94(5),528-535；nguyen et al.,proc.natl.acad.sci.usa,2010,107(46),19961-19966]。
4、通过检测化合物通过信号通路对下游相关基因(cyp1a1、cyp1b1等)和相关蛋白表达水平(cyp1a1、cyp1b1等)是否上调的方法即可确定该化合物是否是芳香烃受体调节剂。通过调节芳香烃受体的信号通路，可以调节下游靶基因(如cyp1a1、cyp1a2、cyp1b1)的相关外源物质代谢酶的活性，并且芳香烃受体活性的调节对体内的免疫细胞的组成及活性有重要影响。因此调节芳香烃受体活性，对于免疫、炎症、感染、皮肤疾病、骨质疏松、癌症及神经退行性疾病等相关疾病的治疗都具有十分重要的意义。
技术实现思路
1、因此，根据本专利技术的第一个方面，本专利技术的一个目的在于提供一类由以下式ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐：
2、
3、其中，r1和r2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的c1-8烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c1-8烯基、取代或未取代的c1-8炔基，其中所述“取代”是指含有1-6个ra取代基，其中ra选自氢、氘、卤素、ora1、s(o)nra2、nra3ra4、co2ra5；
4、其中，ra1和ra2各自独立地选自氢、羟基、氨基、c1-c8烷基、c3-c8环烷基、-c(＝o)c1-8烷基、-c(＝o)c3-c8环烷基、-c(＝o)oc1-c8烷基、-c(＝o)oc3-c8环烷基、-c(＝o)nc1-c8烷基、-c(＝o)nc3-c8环烷基；
5、ra3和ra4各自独立地选自氢、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、被卤素或羟基取代c1-c3烷基、被卤素或羟基取代的c3-c6环烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6环烷氧基、被卤素或羟基取代c1-c3烷氧基、被卤素或羟基取代的c3-c6环烷氧基；
6、ra5选自氢、c1-c8烷基、c3-c8环烷基；
7、r3为氢、氘、卤素、nrb3rb4、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-c12环烷基、取代或未取代的c1-10烯基、取代或未取代的c1-10炔基、c6-c14芳基、取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至14元杂芳基、取代或未取代的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至14元杂环烷基、其中所述“取代”是指含有1-6个rb取代基，其中rb选自氢、氘、卤素、orb1、s(o)nrb2、nrb3rb4、co2rb5；
8、其中，rb1和rb2各自独立地选自氢、羟基、氨基、c1-c8烷基、c3-c8环烷基、-c(＝o)c1-8烷基、-c(＝o)c3-c8环烷基、-c(＝o)oc1-c8烷基、-c(＝o)oc3-c8环烷基、-c(＝o)nc1-c8烷基、-c(＝o)nc3-c8环烷基；
9、rb3和rb4各自独立地选自氢、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、被卤素或羟基取代c1-c3烷基、被卤素或羟基取代的c3-c6环烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6环烷氧基、被卤素或羟基取代c1-c3烷氧基、被卤素或羟基取代的c3-c6环烷氧基；
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【技术保护点】
1.一类由以下式Ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的由式Ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的由式Ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的由式Ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的由式Ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，式Ⅰ表示的化合物选自以下化合物中：
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的由式Ⅰ、式IIa、式IIb、式IIc、式IIIa或式IIIb表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
7.根据权利要求1至5中任
8.根据权利要求1至5中任意一项所述的由式Ⅰ、式IIa、式IIb、式IIc、式IIIa或式IIIb表示的芳香烃受体调节剂类化合物，以及化合物其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐在制备治疗与AHR通路相关的肿瘤的药物中的应用。
9.一种治疗与AHR通路相关的肿瘤的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的由式Ⅰ、式IIa、式IIb、式IIc、式IIIa或式IIIb表示的芳香烃受体调节剂类化合物，以及化合物其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐或根据本专利技术的所述药物组合物。
...【技术特征摘要】
1.一类由以下式ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的由式ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的由式ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的由式ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的由式ⅰ表示的芳香烃受体调节剂类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，式ⅰ表示的化合物选自以下化合物中：
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的由式ⅰ、式iia、式iib、式iic、式iiia或式iiib表示的芳香烃受体调节剂类化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：张所明，
申请(专利权)人：德明药泰生物技术深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：
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