【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物制药，尤其涉及一种2-氮取代嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，以及其制备方法和应用。
技术介绍
1、芳香烃受体(ahr，aryl hydrocarbon receptor)是碱性螺旋-环-螺旋{basichelix-loop-helix(bhlh-pas)}超家族的亚家族bhlh-pas(bhlh-per-arnt-sim)成员之一，是bhlh-pas家族中唯一可以被配体激活的受体[nat.rev.cancer,2014,14(12),801；nat.rev.cancer,2013,13(12),827]。存在于胞浆中的ahr能够感受外界环境中的芳香烃类异质物(xenobiotic)，如2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(tcdd)的刺激，然后迁入细胞核与芳香烃受体核转运体(arnt)形成一个杂二聚体，ahr/arnt复合物接着与ahr相应基因的xre(xenobiotic response element)相互作用，从而调控它们的转录；ahr也可以激活非xre依赖的蛋白-蛋白交互作用通路。
2、ahr是了解最多的结合环境毒素并且诱导代谢机器，如细胞色素cyp450酶(如cyp1a1，cyp1a2和cyp1b1)，这些酶可以消除环境毒素(reyes et al.,science,1992,256(5060),1193-5；murray et al.，nat rev cancer,2015,14(12),801-14)。通过环境毒素对ahr的激活已经证明ahr在众多细胞过程中的作用，例如胚胎、肿瘤发生
3、通过xre-依赖性或非依赖性活性，ahr调节许多关键的先天和自适应免疫反应。这些反应中，ahr激动剂促进产生th17细胞(t-helper cells)和treg细胞(regulatory t-cells)的il-17。ahr的激活进一步诱导th17细胞想treg细胞的横向分化，加强treg的抑制活性。研究证明ahr激活可对巨噬细胞调控的先天炎症反应产生抑制(例如减少lps诱导的il-1b，il-6，il-12及tnfa表达)，及对树突细胞的抑制(树突细胞的活化及促进il-10的表达)(clin exp immunol,2014,177(2),521-30；j immunol,2010,185(^),3190-8；labinvest,2014,94(5),528-35；pnas,2010,107(46),19961-6)。
4、为了建立有效的抗肿瘤免疫反应，抗原呈递细胞(antigen presenting cells,apcs)需要处理、呈递，接着激活帮助器cd4+ t-细胞(helper cd4+t-cells，th)和细胞毒cd8+ t-细胞(cytotoxic cd8+ t-cells,tc)，这些细胞协同作用有效溶解肿瘤细胞。肿瘤细胞以及发展了几种机制逃逸th和tc细胞溶解调控的免疫。其中之一就是在肿瘤微环境(tumor microenvironment,tme)中释放高浓度的犬尿氨酸(kynurenine)及其它潜在的ahr配体。
5、肿瘤微环境(tme)中高浓度的ahr配体可导致直接抑制apcs、th和tc，以及treg和th17的招募、产生和活化，从而进一步抑制tc和th的活性。肿瘤通过这些机理能够逃避抗肿瘤免疫应答。所以，ahr抑制剂可以阻断恶性肿瘤细胞采用的ahr依赖性免疫逃逸通路，从而恢复抗肿瘤免疫。
6、近年对肿瘤免疫生物学的研究表明，恶性肿瘤细胞采用一种复合免疫逃逸机制。临床前和临床研究证明，通过治疗应用的组合(如免疫检查点抑制和疫苗)阻断或者加强这些机制，可以提供抗肿瘤免疫应答的最佳恢复。虽然希望单独使用ahr调节剂会恢复抗肿瘤免疫，但是可以预期ahr抑制剂与检查点抑制剂以及疫苗联合，甚至与其它治疗方法协同作用将加强免疫治疗应答。
7、ahr调控的免疫机理与自身免疫和炎症性疾病相关，如多发性硬化症和炎症性肠病。因此通过ahr激动剂激活ahr通路可能有利于治疗自身免疫和炎症性疾病。虽然本领域中ahr激动剂已有描述，但是通过调节ahr治疗自身免疫性和炎症性疾病的免疫调节的成分和方法任然需要改进。
8、例如在中国专利申请cn101466363a、cn108239083a、cn113480530a、twi752155b、cn114181208、wo2022078356等文件中都已公开了部分芳香烃受体类化合物。但临床仍然急需开发或改进用于治疗与ahr通路紊乱相关疾病的ahr抑制剂。
技术实现思路
1、因此，根据本专利技术的第一个方面，本专利技术的一个目的在于提供一类由以下式ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐：
2、
3、其中，
4、a环为c6-10芳基或者含有杂1～3个选自n、o和s杂原子的5～10元杂芳基；
5、r1和r2各自独立地为氢、饱和或不饱和的取代或未取代的c1-c8烷基、饱和或不饱和的取代或未取代的c3-c8环烷基、-oc(＝o)c1-8烷基、-oc(＝o)c3-c8环烷基、-c(＝o)oc1-c8烷基、-c(＝o)c3-c8环烷基、-s(o)mrc、饱和或不饱和的取代或未取代的c1-c8酰基、c6-c14芳基、含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至14元杂环烷基或含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至14元杂芳基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的c1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的c3-8环烷基，其中所述“取代”是指选择性地被1至10个氘取代，或者选择性地含有1至4个选自羟基、卤素、氰基、-s(o)mrc、-nrdre、饱和或不饱和的c1-c8烷基、饱和或不饱和的c3-c8环烷基、饱和或不饱和的c1-c8烷氧基、饱和或不饱和的c3-c8环烷氧基、-oc(＝o)c1-c8烷基、-oc(＝o)c3-c8环烷基、-c(＝o)oc1-8烷基、-c(＝o)oc3-c8环烷基、含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的c1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的c3-8环烷基，饱和或不饱和的c1-c8酰基、饱和或不饱和的c1-c8烷氧基羰基、c6-c14芳基、含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至14元杂环烷基或含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至14元杂芳基的取代基；
6、或者r1和r2与连接它们的n原本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类由以下式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-氮取代嘧啶类化合物选自以下化合物中：
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学
8.根据权利要求1至6中任意一项所述的式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐在制备AHR紊乱抑制剂中的用途。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的式Ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐在制备治疗与AHR紊乱相关的肿瘤的药物中的应用。
10.一种治疗与AHR紊乱相关的肿瘤的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的式Ⅰ所示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐或根据权利要求7所述的药物组合物。
...【技术特征摘要】
1.一类由以下式ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的式ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的式ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的式ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的式ⅰ表示的2-氮取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-氮取代嘧啶类化合物选自以下...
【专利技术属性】
技术研发人员：张所明，
申请(专利权)人：德明药泰生物技术深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：
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