【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体地说，是nedd8活化酶抑制剂或其盐酸盐在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
技术介绍
1、乙型脑炎(japanese encephalitis，je)是由蚊子传播的乙型脑炎病毒(japaneseencephalitis virus，jev)引起的，jev属于黄病毒科，黄病毒属，为单股正链rna病毒。jev具有神经致病性，可致以脑实质炎症为主要病变的乙型脑炎，简称乙脑。重症乙脑患者主要表现为高热、头痛、昏迷等症状，出现疾病症状者的病死率可高达30％，约30％-50％的重症存活者伴有瘫痪、智力障碍等神经系统后遗症(ashraf u,ding z,deng s,etal.pathogenicity and virulence of japanese encephalitis virus:neuroinflammation and neuronal cell damage.virulence.2021；12(1):968-980.)。乙型脑炎主要流行于东亚、东南亚以及大洋洲的部分地区，目前主要的控制手段为疫苗预防以及蚊虫的消除。虽然疫苗的使用大大降低了乙型脑炎的发病率,但乙型脑炎的发病率仍在增加。近年来有关抗乙脑药物的研发是国内外医学及生物学研究领域的热点，经过科研人员的不懈努力，已经发现多种具有抗乙脑活性的药物。按照药物性质大体可分为两类：一是人工合成的抗病毒药，其中包括核酸靶向治疗剂、核酸类似物、细胞因子类、黄酮类化合物、抗生素类等；二是天然药物中获得的抗病毒药，其中包括酚类化合物、牛蒡子甙元以及一些中药成分的
2、神经前体细胞表达发育性下调蛋白8(neural precursor cell-expresseddevelopmentally downregulated protein 8，nedd8)活化酶(nedd8-activating enzyme，nae)是由淀粉样前体蛋白结合蛋白1(amyloid precursor protein binding protein 1，appbp1)，又名nedd8活化酶e1亚基1(nedd8 activating enzyme e1 subunit 1,nae1)和泛素样修饰激活酶3(ubiquitin-like modifier activating enzyme 3，uba3)组成的异源二聚体。nae是目前已发现唯一的nedd8活化酶，其在atp和mg2+作用下可以将nedd8激活，随后nedd8在nedd8 e2结合酶、nedd8 e3连接酶的酶促级联催化下共价结合到底物蛋白上进行修饰。这种与泛素化过程类似，在nedd8活化酶、nedd8结合酶、nedd8连接酶的级联催化下，将类泛素蛋白(ubiquitin-like protein，ubl)nedd8特异性地共价连接到底物蛋白上的过程为neddylation类泛素化修饰(lin cm,jiang z,gao z,et al.small moleculestargeting the nedd8·nae protein-protein interaction.chem sci.2020；12(4):1535-1543.)。其中研究最多的neddylation修饰底物是cullin家族成员，它们是cullin-ring连接酶(cullin-ring ligase，crl)的支架成分，而cullin的neddylation类泛素化修饰是crl激活所必需的。neddylation修饰是调节底物蛋白活性的一种翻译后修饰，其通过改变底物的结构、稳定性、亚细胞定位等参与包括泛素蛋白酶体系统的降解、细胞分裂、细胞骨架重塑、应激反应和神经细胞功能等多种细胞过程,而nae是整个neddylation修饰过程中的关键酶。研究表明在人类多种实体肿瘤、血液肿瘤以及神经退行性疾病中均观察到了nae和neddylation的过度表达和活化，与肿瘤的发生发展密切相关(gai w,peng z,liuc,et al.advances in cancer treatment by targeting the neddylationpathway.front cell dev biol.2021；9:653882.)。
3、pevonedistat(mln4924)及其盐酸盐pevonedistat hydrochloride(mln4924hydrochloride)是一种有效、选择性的nae小分子抑制剂。mln4924是一种单磷酸腺苷(amp)类似物，能够与nedd8结合形成mln4924-nedd8加合物，mln4924-nedd8加合物竞争性结合到nae的atp结合位点上，导致nae不能继续催化nedd8形成nedd8-nae加合物，从而抑制了nae的活性。在生理条件下mln4924 hydrochloride可转变为生物活性形式mln4924发挥作用(soucy ta,smith pg,milhollen ma,et al.an inhibitor of nedd8-activating enzyme as a new approach to treat cancer.nature.2009；458(7239):732-6.)。目前已知crl是泛素连接酶中最大的蛋白家族，介导细胞内约20％的蛋白经泛素-蛋白酶体系统进行降解，它的底物大多与肿瘤的发生发展密切相关，所以通过mln4924靶向抑制nae的活性，从而间接阻断cullin蛋白的neddylation修饰，抑制crl的功能，最终导致大量crl底物积累，这些底物的累积可以诱导细胞凋亡、衰老和自噬从而发挥抗肿瘤效果(el-mesery m,anany ma,hazem sh,et al.the nedd8-activating enzyme inhibitionwith mln4924 sensitizes human cancer cells of different origins to apoptosisand necroptosis.arch biochem biophys.2020；691:108513.)。mln4924目前处于临床二期，是第一个进入临床的nae小分子抑制剂。由于其具有高效低毒的特点，临床一期实验结果也表明其在急性髓细胞白血病、淋巴瘤、黑色素瘤以及各类实体瘤和血液肿瘤中具有良好的临床治疗效果，进一步证明了抑制nae活性作为临床疾病的治疗靶标是安全有效的。
4、但是关于nedd8活化酶抑制剂pevonedistat(mln4924)及其盐酸盐pevonedistathydrochloride(mln4924 hydrochloride)在乙型脑炎中的治疗作用目前还未见报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供nedd8活化酶抑制剂及其盐酸盐在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2、本专利技术的第一方面本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.NEDD8活化酶抑制剂或其盐酸盐在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的NEDD8活化酶抑制剂或其盐酸盐在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的NEDD8活化酶抑制剂为MLN4924，其化学结构式如式I所示；所述的MLN4924的盐酸盐为MLN4924hydrochloride，其化学结构式如式II所示；
3.根据权利要求1所述的NEDD8活化酶抑制剂或其盐酸盐在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的NEDD8活化酶抑制剂或其盐酸盐在制备抑制乙型脑炎病毒感染和细胞毒性的药物中的应用。
4.一种治疗乙型脑炎的药物，其特征在于，包含：
5.根据权利要求4所述的治疗乙型脑炎的药物，其特征在于，所述的NEDD8活化酶抑制剂为MLN4924，其化学结构式如式I所示；所述的MLN4924的盐酸盐为MLN4924hydrochloride，其化学结构式如式II所示；
【技术特征摘要】
1.nedd8活化酶抑制剂或其盐酸盐在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的nedd8活化酶抑制剂或其盐酸盐在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的nedd8活化酶抑制剂为mln4924，其化学结构式如式i所示；所述的mln4924的盐酸盐为mln4924hydrochloride，其化学结构式如式ii所示；
3.根据权利要求1所述的nedd8活化酶抑制剂或其盐酸盐在制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱勇喆，杨诚，何志伟，任浩，戚中田，赵平，闫枫尚，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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