【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于预防或治疗骨疾病、肥胖症、肥胖症介导的代谢性疾病、癌症或癌症转移的组合物，其包括跨膜4l six家族成员19(tm4sf19)的表达或活性的抑制剂，以及筛选用于治疗上述疾病的药物的方法。
技术介绍
1、骨骼是活跃的组织，在人的一生中不断变化。骨骼在视觉上分为外部皮质骨(密质骨)和内部骨小梁(松质骨或海绵状骨)，其中皮质骨由于高物理强度而用于保护和支撑身体，骨小梁用于吸收冲击或持续维持钙变化。
2、即使在骨骼生长停止后，一种旧骨被破坏并消失(骨吸收)而新骨填充旧骨消失的地方(骨形成)的现象在人的一生中不断重复，这种现象称为骨重建。
3、当成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收之间的相互作用达到平衡时，骨稳态得以维持，并且血液中的钙浓度得以持续维持。骨相关疾病(如骨质疏松症)是由这种骨代谢的不平衡引起的。
4、通过破骨细胞和成骨细胞之间的相互作用，通过相继发生的骨吸收和骨形成来维持骨稳态的现象被称为骨重建，并且骨量由破骨细胞和成骨细胞之间的活性平衡来决定。骨重建的过程通过破骨细胞引起的骨吸收和随后成骨细胞引起的骨形成的结合来平衡。当这种有效的平衡被打破时，就会发生骨质流失。
5、破骨细胞通过分化成为多核破骨细胞，多核破骨细胞发生骨吸收。破骨细胞的功能障碍导致骨硬化，绝经后破骨细胞的过度活化增加了骨吸收，导致绝经后骨质疏松和炎性关节炎。迄今为止，双膦酸盐和抗rankl抗体是针对破骨细胞过度活化而开发的药物，但破骨细胞的整体抑制影响了破骨细胞和成骨细胞之间的平衡，这极大地
6、破骨细胞起源于造血干细胞，是通过单核细胞/巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)的刺激和核因子κb(rank)配体(rankl)的受体激活剂的激活，从单核细胞/巨噬细胞系分化而来的多核细胞。破骨细胞的分化是通过破骨细胞前体分化为trap阳性单核破骨细胞，并通过细胞-细胞融合成熟为多核破骨细胞来进行的[参见图2c]。这些成熟的多核破骨细胞导致骨吸收[int j mol sci.2020aug 8；21(16):5685.]。
7、肥胖症是一种由遗传、代谢、环境和行为因素的复杂相互作用引起的生物学现象，定义为脂肪的异常或过度积累，并可对健康产生不良影响。特别地，肥胖被认为是导致各种成人疾病如高血压、二型糖尿病、癌症、肝病、高脂血症、动脉硬化等的重要危险因素。肥胖症由热量摄入和能量消耗之间的慢性不平衡引起，伴随着脂肪组织的代谢、内分泌和免疫功能的丧失，并导致代谢异常和对胰岛素(一种主要的脂肪储存信号传导激素)的反应性(抗性)降低，这导致脂肪在除脂肪组织之外的代谢器官中积累，从而导致几种类型的脂毒性。毒性最具代表性的病状是炎症反应，其特征在于慢性低降解炎症。在肥胖症中，在代谢异常和胰岛素抵抗出现之前，脂肪组织中出现巨噬细胞的活化，并导致前炎性(pre-inflammatory)步骤。这样，肥胖症在体内诱导低强度的慢性炎症状态，引起各种代谢疾病。如上所述，脂肪组织巨噬细胞在由于肥胖症引起的体内慢性炎症和代谢并发症的发生中起着重要作用。
8、储存在脂肪细胞中的脂肪被用作体内重要的能量来源。肥胖症是由脂肪细胞过度分化和能量供应不平衡造成的。在脂肪组织中，存在各种细胞，如脂肪来源的干细胞(asc)、免疫细胞和内皮细胞，以及脂肪细胞，其被称为基质血管成分(svf)脂肪组织以脂质的形式储存能量，但也起到保持身体温暖的作用。其分为白色脂肪组织(wat)和棕色脂肪组织(bat)，白色脂肪组织是储存营养的脂肪，棕色脂肪组织消耗营养并产生热量。此外，脂肪组织还产生瘦素、抵抗素、脂联素、肿瘤坏死因子-α(tnfα)。由于各种激素和各种转录因子的相互作用，脂肪细胞的分化非常复杂，并且受到诸如胰岛素、胰岛素样生长因子-1或生长激素的刺激。在这个过程中，观察到转录因子如ccaat增强子结合蛋白(c/ebp)家族和过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)γ的增加。这些转录因子与脂肪细胞调节因子一起促进脂肪细胞的分化，并且酶如脂肪酸结合蛋白ap2和脂肪酸合酶的表达水平增加。另一方面，据报道，甘油三酯的过度积累与脂肪肝的发展有关[j.clin.invest.,98,1575 1584(1996).]。
9、目前，脂肪吸收抑制剂如xenical(roche，瑞士)和减食欲剂如meridia(abbott美国)被广泛用作减肥药，但是这些药物具有副作用的问题，如头痛、血压升高和腹泻。因此，需要开发一种针对新靶点的无副作用的减肥药。
10、癌症是威胁人类健康的最大疾病之一，由细胞经历一系列突变，以无限、不受控制的方式增殖，并变得不死而引起。在早期检测到癌症的情况下，有诸如手术、放射疗法和化学疗法的治疗，但是副作用正在成为一个大问题，并且在晚期或转移性癌症的情况下，生命在没有特殊治疗的情况下以有限的寿命结束。
11、最近，尽管已经鉴定了与癌症相关的各种生物化学机制，并且已经开发了相关的治疗剂，但是还没有提出治疗癌症的基本方法。因此，正在积极进行研究以在体内鉴定各种癌症相关分子并开发靶向它们的药物，并且也正在尝试通过组合这些药物中的一些来增强癌症治疗效果。
12、因此，额外发现癌症相关靶分子的努力非常重要。
13、同时，在韩国专利号10-1781200中已经公开了使用跨膜4l six家族成员(tm4sf19)作为肥胖症诊断的标志物。然而，迄今为止，还没有关于tm4sf19在治疗骨相关疾病、治疗肥胖症或肥胖症相关代谢疾病以及治疗癌症或抑制癌症转移中的作用的报道。
技术实现思路
1、[技术问题]
2、因此，为了寻找用于骨疾病、肥胖症、由肥胖症介导的各种代谢性疾病、癌症治疗或抑制癌症转移的基础治疗的相关基因，本专利技术人对各种基因与骨疾病、肥胖症或肥胖症介导的代谢性疾病和癌症的相关性进行了研究，结果证实了tm4sf19的各种功能。因此，完成了本专利技术。
3、[技术解决方案]
4、本专利技术涉及提供用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，其包含tm4sf19表达或活性的抑制剂作为活性成分。
5、本专利技术还旨在提供一种筛选用于治疗骨疾病的药物的方法，该方法包括：用用于治疗骨疾病的候选物处理怀疑为骨疾病的样本；并将tm4sf19基因的mrna或蛋白质表达水平与对照进行比较。
6、本专利技术还涉及提供用于预防或治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的药物组合物，其包含tm4sf19表达或活性的抑制剂作为活性成分。
7、本专利技术还旨在提供一种筛选用于治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的药物的方法，该方法包括：用用于治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的候选物物质处理怀疑为肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的样本，并将tm4sf19基因的mrna或蛋白质表达水平与对照进行比较。
8、本专利技术还涉及提供用于预防或治疗癌症或抑制癌症转移的药物组合物，其包含本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述TM4SF19表达或活性的抑制剂是选自由反义核苷酸、小发夹RNA(shRNA)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)和核酶组成的组中的一种或多种，其与TM4SF19基因的mRNA互补结合。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述TM4SF19的表达或活性的抑制剂是选自由特异性结合TM4SF19蛋白的化合物、肽、肽模拟物、适配体、融合蛋白和抗体组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述特异性结合TM4SF19蛋白的融合蛋白包含TM4SF19片段和免疫球蛋白Fc结构域。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述TM4SF19片段包含TM4SF19的胞外环2区的全部或一部分。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述骨疾病是选自由代谢性骨疾病、矫形性骨疾病、再生障碍性骨疾病、退化性骨疾病、退化性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、银屑病性脊椎炎、与年龄相关的骨质流失、骨质疏松症、成骨不全症、
7.一种筛选用于治疗骨疾病的药物的方法，其包含：
8.一种用于预防或治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的药物组合物，其包含：
9.根据权利要求8所述的组合物，其中TM4SF19表达或活性的抑制剂是选自由反义核苷酸、小发夹RNA(shRNA)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)和核酶组成的组中的一种或多种，其与TM4SF19基因的mRNA互补结合。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述TM4SF19的表达或活性的抑制剂是选自由特异性结合TM4SF19蛋白的化合物、肽、肽模拟物、适配体、融合蛋白和抗体组成的组中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述特异性结合TM4SF19蛋白的融合蛋白包含TM4SF19片段和免疫球蛋白Fc结构域。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述TM4SF19片段包含TM4SF19的胞外环2区的全部或一部分。
13.根据权利要求8所述的组合物，其中肥胖症介导的代谢疾病是选自由糖尿病、高血压、高脂血症、非酒精性脂肪性肝炎和特定癌症组成的组中的一种或多种，更广泛地说，包括高血压、糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、肥胖症相关的胃食管反流病、动脉硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪代谢障碍、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病和多囊卵巢综合征。
14.一种筛选用于治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢性疾病的药物的方法，其包含：
15.一种用于预防或治疗癌症或抑制癌症转移的药物组合物，其包含作为活性成分的跨膜4L six家族成员19(TM4SF19)表达或活性的抑制剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中TM4SF19表达或活性的抑制剂是选自由反义核苷酸、小发夹RNA(shRNA)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)和核酶组成的组中的一种或多种，其与TM4SF19基因的mRNA互补结合。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述TM4SF19的表达或活性的抑制剂是选自由特异性结合TM4SF19蛋白的化合物、肽、肽模拟物、适配体、融合蛋白和抗体组成的组中的一种或多种。
18.根据权利要求15所述的组合物，其中所述特异性结合TM4SF19蛋白的融合蛋白包含TM4SF19片段和所述免疫球蛋白Fc结构域。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述TM4SF19片段包含TM4SF19的胞外环2区的全部或一部分。
20.根据权利要求15所述的组合物，其中所述癌症是选自由以下组成的组中的一种或多种：结肠直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、小肠癌、直肠癌、肛周癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、淋巴腺癌、膀胱癌、胆囊癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤，脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤和垂体腺瘤。
21.一种筛选用于治疗癌症或癌症转移的药物的方法，其包含：
22.一种用于抑制跨膜4L six家族成员19(TM4SF19)表达...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述tm4sf19表达或活性的抑制剂是选自由反义核苷酸、小发夹rna(shrna)、小干扰rna(sirna)、微小rna(mirna)和核酶组成的组中的一种或多种，其与tm4sf19基因的mrna互补结合。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述tm4sf19的表达或活性的抑制剂是选自由特异性结合tm4sf19蛋白的化合物、肽、肽模拟物、适配体、融合蛋白和抗体组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述特异性结合tm4sf19蛋白的融合蛋白包含tm4sf19片段和免疫球蛋白fc结构域。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述tm4sf19片段包含tm4sf19的胞外环2区的全部或一部分。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述骨疾病是选自由代谢性骨疾病、矫形性骨疾病、再生障碍性骨疾病、退化性骨疾病、退化性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、银屑病性脊椎炎、与年龄相关的骨质流失、骨质疏松症、成骨不全症、骨软化症、肌肉减少症、骨折、骨缺损和髋关节病、佝偻病、佩吉特骨病、牙周疾病和由癌细胞骨转移引起的骨损伤组成的组中的一种或多种。
7.一种筛选用于治疗骨疾病的药物的方法，其包含：
8.一种用于预防或治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的药物组合物，其包含：
9.根据权利要求8所述的组合物，其中tm4sf19表达或活性的抑制剂是选自由反义核苷酸、小发夹rna(shrna)、小干扰rna(sirna)、微小rna(mirna)和核酶组成的组中的一种或多种，其与tm4sf19基因的mrna互补结合。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述tm4sf19的表达或活性的抑制剂是选自由特异性结合tm4sf19蛋白的化合物、肽、肽模拟物、适配体、融合蛋白和抗体组成的组中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述特异性结合tm4sf19蛋白的融合蛋白包含tm4sf19片段和免疫球蛋白fc结构域。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述tm4sf19片段包含tm4sf19的胞外环2区的全部或一部分。
13.根据权利要求8所述的组合物，其中肥胖症介导的代谢疾病是选自由糖尿病、高血压、高脂血症、非酒精性脂肪性肝炎和特定癌症组成的组中的一种或多种，更广泛地说，包括高血压、糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、肥胖症相关的胃食管反流病、动脉硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪代谢障碍、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病和多囊卵巢综合征。
14.一种筛选用于治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢性疾病的药物的方法，其包含：
15.一种用于...
【专利技术属性】
技术研发人员：金圣镇，朴修珍，许真瑄，洪恩智，安海仁，金民雨，
申请(专利权)人：株式会社麦迪帕克特，
类型：发明
国别省市：
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