【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的组合，该组合包含治疗有效量的式(i)的多发性内分泌癌蛋白(menin)混合谱系白血病1(多发性内分泌癌蛋白-mll)抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和治疗有效量的b细胞淋巴瘤2(bcl-2)抑制剂；以及任选地，治疗有效量的至少一种其他抗肿瘤剂；并且还涉及用于治疗已经被诊断患有造血功能障碍(hematopoieticdisorder)的受试者的方法。
技术介绍
1、在2020年由globocan记录的一千万癌症死亡中，7.1％归因于造血功能障碍。因此，迫切需要用于造血功能障碍的新治疗形式，该造血功能障碍包括急性髓样白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)和急性淋巴母细胞白血病(all)，如下文进一步详述。
2、aml是一种常见的血液恶性肿瘤，其发病率从年轻人的3:100,000上升到老年人的大于20:100,000。对于年龄<60岁的患者，总存活率(os)为40％至50％，但对于年龄>60岁的患者仅为5％。大多数新诊断的aml患者年龄为60岁以上。在该患者群体中，由于年龄和共病导致的治疗相关死亡率增加，标准诱导化学疗法通常不是选择。不适合组合化学疗法的aml患者的护理标准是用低甲基化剂(阿扎胞苷或地西他滨)或低剂量阿糖胞苷治疗。尽管有这些前线治疗，中值os也仅为约10个月。在所有类型的aml中，尽管有最初的治疗反应，但疾病复发仍是常见的，并且是死亡的最常见原因。标准化学疗法和同种异体干细胞移植(当使用时)通常不能根除所有肿瘤增殖细胞并选择化学疗法抗性白血病增殖亚克隆。对补救疗法
3、all是通过受损的分化、增殖、以及淋巴祖细胞在骨髓和/或髓外位点的累积而传播的血液恶性肿瘤。all代表所有白血病病例的12％，并且是最常见的儿童急性白血病，全世界发病率预计为每100,000人中1人至4.75人。all代表成人白血病的约20％。尽管目前疗法的完全缓解(cr)率高(80％至90％)，但大多数患有all的成人患者复发。成人和老年患者的5年总存活率为大约30％至40％。因此，迫切需要用于复发性/难治性all的新治疗形式，特别是在成人且尤其是老年患者中。
技术实现思路
1、本专利技术的实施方案涉及以下项的新组合：式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和bcl-2抑制剂；以及任选地至少一种其他抗肿瘤剂。
2、本专利技术的实施方案涉及此类组合用于治疗已被诊断患有造血功能障碍(包括但不限于血液癌症)的受试者的用途，该治疗使用本文所述的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂与bcl-2抑制剂、以及任选地至少一种其他抗肿瘤剂的组合。
3、本专利技术的实施方案涉及用于使用此类组合治疗已被诊断患有造血功能障碍的受试者的新方法。新方法的实施方案包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂；和治疗有效量的bcl-2抑制剂；以及任选地治疗有效量的至少一种其他抗肿瘤剂；其中该多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4、本专利技术的实施方案涉及用于使用此类组合治疗已被诊断患有造血功能障碍的受试者的新方法。新方法的实施方案包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂；和治疗有效量的bcl-2抑制剂以及治疗有效量的至少一种其他抗肿瘤剂；其中该多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5、在一些实施方案中，本专利技术涉及用于治疗已被诊断患有造血功能障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和治疗有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和治疗有效量的阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6、在一些实施方案中，本专利技术涉及用于治疗已被诊断患有造血功能障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；治疗有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和治疗有效量的阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中该维奈托克或其药学上可接受的盐或溶剂化物在施用多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂之前、同时或之后施用于受试者；并且其中该阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物在施用多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂之前、同时或之后施用于受试者。
7、在实施方案中，式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是：
8、
9、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
10、r1a表示-c(＝o)-nrxarxb；het；或
11、het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选地羰基部分的5元或6元单环芳族环；
12、其中所述5元或6元单环芳族环任选地被选自由c3-6环烷基和c1-4烷基组成的组的一个或两个取代基取代；
13、rxa和rxb各自独立地选自由以下项组成的组：氢、c1-4烷基和c3-6环烷基；
14、r1b表示f或cl；
15、y1表示-cr5ar5b-、-o-或-nr5c-；
16、r2选自由以下项组成的组：氢、卤代基、c1-4烷基、-o-c1-4烷基和-nr7ar7b；
17、u表示n或ch；
18、n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；
19、x1表示ch，并且x2表示n；
20、r4表示异丙基；
21、r5a、r5b、r5c、r7a和r7b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、c1-4烷基和c3-6环烷基；
22、r3表示-c1-6烷基-nr8ar8b、-c1-6烷基-c(＝o)-nr9ar9b、-c1-6烷基-oh、或-c1-6烷基-nr11-c(＝o)-o-c1-4烷基-o-c(＝o)-c1-4烷基；其中r3定义中的每个c1-4烷基或c1-6烷基部分彼此独立地可被一个、两个或三个取代基取代，所述一个、两个或三个取代基各自独立地选自由以下项组成的组：氰基、卤代基、-oh和-o-c1-4烷基；
23、r8a和r8b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；c1-6烷基；-c(＝o)-c1-4烷基；-c(＝o)-o-c1-4烷基；-c(＝o)-nr12ar12b；以及被一个、两个或三个取代基取代的c1-6烷基，所述一个、两个或三个取代基各自独立地选自由以下项组成的组：-oh、氰基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合，包含：
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述式(I)的多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂是化合物A：
3.根据权利要求1所述的组合，其中所述式(I)的多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂是化合物A4-a：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合，其中所述BCL-2抑制剂选自奥巴托克、HA14-1、纳维托克、ABT-737、TW-37、AT101、沙布托克、藤黄酸、维奈托克、以及它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的组合，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合，其中所述至少一种其他抗肿瘤剂是低甲基化剂、DNA嵌入剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、激酶抑制剂、CD20抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、免疫调节抗肿瘤剂或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
7.根据权利要求6所述的组合，其中所述至少一种其他抗肿瘤剂是低甲基化剂。
8.根据权利要求7所述的组合，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。>
9.根据权利要求1所述的组合，其中所述多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且所述至少一种其他抗肿瘤剂是低甲基化剂。
10.根据权利要求9所述的组合，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.一种药物组合物，包含根据权利要求1至10中任一项所述的组合以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的组合或根据权利要求11所述的药物组合物，其用作药物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合或根据权利要求11所述的药物组合物，其在造血功能障碍的预防或治疗中，特别是在造血功能障碍的治疗中使用。
14.根据权利要求13所述用于用途的组合或药物组合物，其中所述造血功能障碍是核磷蛋白1(NPM1)突变的白血病或MLL重排的白血病。
15.根据权利要求13所述用于用途的组合或药物组合物，其中所述造血功能障碍是急性髓样白血病(AML)或急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
16.一种用于治疗已经被诊断患有造血功能障碍的受试者的方法，包括向所述受试者施用：
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(I)的多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂是化合物A：
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述式(I)的多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂是化合物A4-a：
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂选自维奈托克、奥巴托克、HA14-1、纳维托克、ABT-737、TW-37、AT101、沙布托克、藤黄酸、以及它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种其他抗肿瘤剂是低甲基化剂、DNA嵌入剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、激酶抑制剂、CD20抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、免疫调节抗肿瘤剂或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种其他抗肿瘤剂是低甲基化剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.根据权利要求16-23中任一项所述的方法，其中所述造血功能障碍是核磷蛋白1(NPM1)突变的白血病或MLL重排的白血病。
25.根据权利要求16-23中任一项所述的方法，其中所述造血功能障碍是急性髓样白血病(AML)或急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合，包含：
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是化合物a：
3.根据权利要求1所述的组合，其中所述式(i)的多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是化合物a4-a：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合，其中所述bcl-2抑制剂选自奥巴托克、ha14-1、纳维托克、abt-737、tw-37、at101、沙布托克、藤黄酸、维奈托克、以及它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的组合，其中所述bcl-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合，其中所述至少一种其他抗肿瘤剂是低甲基化剂、dna嵌入剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、激酶抑制剂、cd20抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、免疫调节抗肿瘤剂或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
7.根据权利要求6所述的组合，其中所述至少一种其他抗肿瘤剂是低甲基化剂。
8.根据权利要求7所述的组合，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.根据权利要求1所述的组合，其中所述多发性内分泌癌蛋白-mll抑制剂是化合物a或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述bcl-2抑制剂是维奈托克或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且所述至少一种其他抗肿瘤剂是低甲基化剂。
10.根据权利要求9所述的组合，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.一种药物组合物，包含根据权利要求1至10中任一项所述的组合以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的组合或根据权利要求11所述的药物组合物，其用作药物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合或根据权利要求11所述的药物组合物，其在造血功能障碍的预防或治疗中，特别是在造血功能障碍的治...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·达斯卡拉基斯，C·D·古特克，权珉彻，L·A·费兰特，K·E·帕克曼，E·C·皮奇，U·费里帕尔，T·A·J·韦尔胡尔斯特，B·博加尔，孙宇，蔡伟，戴学东，O·A·G·凯罗勒，J·W·J·图灵，刘颖涛，刘连柱，徐彦平，付利强，厉铭，方李超，邓向君，A·T·F·吴，N·F·J·达尔维尔，V·潘德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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