诊断和治疗表达高水平TGF-β应答标记的癌症患者的方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗结直肠癌患者的方法，该方法包括选择表达高水平的TGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诊断和治疗表达高水平TGF-β
应答标记的癌症患者的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年6月27日提交的美国临时专利申请系列号62/690,567的权益，其内容通过援引并入本文。


[0003]本专利技术涉及用于通过共同给药TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白来治疗表达高水平TGF-β应答标记(response signature)的癌症患者的方法。本专利技术的另一实施方式涉及通过分析TGF-β应答标记的基因表达水平诊断可能受益于该治疗的患者并治疗受试者的方法。

技术介绍

[0004]转移是指癌细胞从最初位置扩散至身体的不同部位。任何形式的癌症的治疗都取决于转移的存在。如果癌症扩散至其他地方，这也可能降低患者的生存期。
[0005]先前，某些基因的过表达或欠表达已被证明与肿瘤转移至肺或骨骼的倾向有关。在一些情况下，某些基因的过表达已与可能影响肿瘤细胞并赋予它们播种其他器官并在那里存活的能力的某些介体的产生或对这些介体的应答相关联。肿瘤的微环境，包括细胞因子、生长因子和蛋白酶的存在，可影响肿瘤细胞转移的能力。在各种实验系统中，细胞因子TGF-β已参与肿瘤进展的调控。TGF-β受体在雌激素受体阴性肿瘤中的低表达水平与更好的总体结局相关，而TGF-β的过表达与远处转移的高发生率相关。
[0006]TGF-β应答标记(TBRS)是由TGF-β基因应答直接诱导的基因表达标记。先前的研究描述了TGF-β、TBRS、癌症转移和癌症复发之间的相关性。例如，WO 201004228描述了176个基因的鉴定，其表达水平与结直肠癌的预后相关。Padua et al.(Cell,133(1):66
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77,2008)描述了TBRS与乳腺癌转移有关，以及Calon et al.(Cancer Cell,22,571
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584,2012)报道了基质细胞中的TBRS预测转移和结直肠癌复发。此外，Tsushima et al.(Clin Cancer Res.,7(5):1258-62,2001)示出了结直肠癌患者血清中高水平的TGF-β与肝转移和不良临床结局有关。WO 201004228、Padua et al.、Calon et al.和Tsushima et al.的全部内容通过援引并入本文。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：测量患者是否在成纤维细胞中表达高水平的TGF-β应答标记，以及向受试者共同给药有效量的TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白。
[0008]本专利技术的另一方面提供了通过分析从受试者获得的基质的组织病理学图像或RNA序列来诊断患有癌症的受试者的TGF-β应答标记的基因表达水平的方法。本专利技术的另一方面提供了通过分析从受试者获得的基质的组织病理学图像或RNA序列来诊断患有癌症的受试者的TGF-β应答标记的基因表达水平并治疗受试者的方法。本专利技术的另一方面提供了新
的TGF-β应答标记，所述TGF-β应答标记包括11个基因的子集，即SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1和MEOX1。
附图说明
[0009]图1是示出从肿瘤活检样本分析的RNAseq数据和肿瘤评估数据的表。
[0010]图2是示出Vactosertib(由式II表示的化合物；TEW-7197)的抗肿瘤活性的图。
[0011]图3是示出在I期应答者和非应答者的癌症中的F-TBRS和细胞溶解评分的分析结果的图。
[0012]图4是示出来自膀胱癌的TCGA(癌症基因组)数据库的EMT(上皮-间充质转化)/F-TBRS表达分布的分析结果的图。
具体实施方式
[0013]本专利技术提供了治疗癌症患者的方法，该方法包括以下步骤：确定患者是否在成纤维细胞中表达高水平的TGF-β应答标记，以及共同给药TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白。
[0014]本专利技术的另一方面提供了通过分析从患者获得的基质的组织病理学图像或RNA序列来诊断患者的TGF-β应答标记的基因表达水平的方法。在本专利技术的实施方式中，提供了通过分析从患者获得的基质的组织病理学图像或RNA序列来诊断患者的TGF-β应答标记的基因表达水平并治疗患者的方法。在本专利技术的替代实施方式中，可以应用使用方法诸如定量PCR或实时PCR的测定，以分析基因的较小子集。
[0015]在本专利技术的实施方式中，本专利技术涉及治疗癌症患者的方法，该方法包括以下步骤：确定患者是否在成纤维细胞、T细胞、巨噬细胞和内皮细胞中表达高水平的TGF-β应答标记；以及当患者在包括肿瘤微环境(TME)的细胞(包括但不限于成纤维细胞、T细胞、巨噬细胞和内皮细胞)中具有高水平的TGF-β应答标记时，则共同给药TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白。在本专利技术的另一实施方式中，本专利技术涉及治疗癌症患者的方法，该方法包括以下步骤：鉴定在包括肿瘤微环境(TME)的细胞(包括但不限于成纤维细胞、T细胞、巨噬细胞和内皮细胞)中表达高水平的TGF-β应答标记的患者，以及共同给药TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白。
[0016]本专利技术的另一方面提供了Vactosertib TGF-β应答标记(VRS)，其包括11个基因的子集，即SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1和MEOX1。
[0017]如本文所用，癌症包括但不限于：结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌和其他类型的癌症。优选地，癌症是结直肠癌、黑色素瘤或乳腺癌。最优选地，癌症是结直肠癌。
[0018]TGF-β
[0019]转化生长因子(TGF)-β是调控细胞增殖和分化、伤口愈合、细胞外基质产生等的细胞因子。TGF-β家族属于TGF-β超家族，并且该TGF-β超家族包括激活素、抑制素、骨形态发生蛋白质和抗穆勒氏管激素。在各种癌症的晚期，肿瘤内的肿瘤细胞和基质细胞通常过表达TGF-β。TGF-β会导致刺激血管生成和细胞运动，抑制免疫系统，并增加肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用。TGF-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体，并且它们被分为TGF-β受体1、TGF-β受体2和TGF-β受体3。其中，TGF-β受体1也被称为激活素A受体II型样激酶(ALK5)。
[0020]因此，为了有效预防或治疗癌症，需要能够有效抑制TGF-β信号传导通路以及改善抗肿瘤免疫力的药物组合物。
[0021]TGF-β应答标记
[0022]成纤维细胞的TGF-β应答标记(F-TBRS)选自：FLT1、COL10A1、IGFBP3、NOX4、MEX3B、GAS1、INHBA、VEGFA、CDKN2B、NA、FBXO32、CALB2、CTGF、KANK4、NET1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症患者的方法，所述方法包括以下步骤：a)确定所述患者是否在包括肿瘤微环境(TME)的细胞中表达高水平的TGF-β应答标记；以及b)如果所述患者在成纤维细胞中具有高水平的TGF-β应答标记，则共同给药TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述TME选自包括成纤维细胞、T细胞、巨噬细胞或内皮细胞的组。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症选自结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌和其他类型的癌症。4.根据权利要求2所述的癌症，其中，所述癌症是结直肠癌。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述TGF-β应答标记是F-TBRS、T-TBRS、M-TBRS或E-TBRS。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述TGF-β应答标记VactosertibTGF-β应答标记(VRS)包括SERPINE1(PAI1)、GADD45B、TIMP3、LMCD1、PLAUR、IL6、NUAK1、DACT1、EPHA4、SNAI1和MEOX1。7.根据权利要求1所述的方法，其中，成纤维细胞中TGF-β应答标记的基因表达水平通过经由从所述患者获得的样本的组织病理学图像分析的基质评分来确定。8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述基质评分值在0至1之间表示高TGF-β应答标记水平。9.根据权利要求1所述的方法，其中，成纤维细胞中TGF-β应答标记的基因表达水平通过从所述患者获得的RNA序列分析来确定。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述治疗是共同给药TGF-β抑制剂与人免疫球蛋白。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：玉灿永，金圣镇，
申请(专利权)人：株式会社麦迪帕克特，
类型：发明
国别省市：