【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种羧胺三唑及其盐的片剂及其制备工艺。
技术介绍
1、羧胺三唑是抑制血管生成类抗癌药物中最具有代表性的药物之一。目前羧胺三唑已完成iii期临床研究，采用的是软胶囊剂型。针对前期临床阶段羧胺三唑软胶囊在长期储存过程中稳定性欠佳，容易出现原料药析出、有关物质含量超标等不合格情况，专利cn112353778 a提供了一种改进的软胶囊处方和制备工艺，使得软胶囊在长期储存过程药品含量无下降现象以及有关物质增加不明显。本品软胶囊采用hdpe塑料瓶密封包装，长期储存过程瓶盖密封，与外界环境隔离，瓶内稳定性良好。但在患者使用时需要开启瓶盖，原始的密封包装即被破坏，又本品为多剂量包装，频繁开启后软胶囊会吸收环境中的水分，增加软胶囊内容物原料药析出的风险。
2、由于羧胺三唑原料药属于难溶性的化合物，羧胺三唑可在聚乙二醇中溶解，但不溶于水，因此申请人前期申请的羧胺三唑软胶囊专利用于溶解羧胺三唑的主要是聚乙二醇，但是聚乙二醇有一定副作用，长期服用会使部分患者恶心呕吐，体重减轻等。因此申请人基于现有技术的缺陷，希望开发羧胺三唑的不同盐型，以提高药物溶解度，并能够达到生物等效，甚至比原剂型药效更好的产品。
3、现有技术cn1191485a、cn101273988a公开了羧胺三唑可以制备多种盐型，包括乳清酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乳酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，葡糖酸盐和半乳糖酸盐等，用于牛皮癣、湿疹、子宫内膜异位症、全身性红斑狼疮、关节炎、神经传导疾病、胆囊纤维化；未公开不同盐型的制备方法
4、目前针对羧胺三唑相关制剂的研究主要是前期申请人关于羧胺三唑软胶囊制剂的专利，专利cn 112353778 b提供了一种改进的软胶囊处方和制备工艺，使得软胶囊在长期储存过程药品含量无下降现象以及有关物质增加不明显。但是软胶囊存在吞咽困难、生产工艺复杂、生产成本相对较高等问题；因此需要开发羧胺三唑及其盐的其他固体制剂，以提高患者依从性，降低生产成本。
技术实现思路
1、针对现有技术中的问题，本专利技术提供羧胺三唑多种盐型的制备方法、片剂的处方及其制备方法，制备方法简单快速，其制备的片剂使药物溶出度和生物利用度提高，且羧胺三唑盐制得的片剂与软胶囊剂型相比较具有生物等效性；患者依从性更高，具有更广阔的市场价值。
2、为了实现本专利技术目的，采用的技术方案如下：
3、一种含羧胺三唑盐的组合物，所述组合物的原料包括如下重量份数的组分：羧胺三唑或羧胺三唑盐20-30份、填充剂55-65份、粘合剂5-10份、崩解剂3-8份、润滑剂1-5份。
4、优选地，崩解剂3-5份，润滑剂1-2份。
5、优选地，所述羧胺三唑盐选自羧胺三唑的马来酸盐、羧胺三唑的氢溴酸盐、羧胺三唑的硫酸盐、羧胺三唑的苯磺酸盐、羧胺三唑的甲磺酸盐和羧胺三唑的对甲苯磺酸盐中的至少一种；
6、优选地，所述羧胺三唑盐为羧胺三唑的马来酸盐或氢溴酸盐。
7、优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的至少一种；优选为微晶纤维素。
8、优选地，所述粘合剂选自pvp k30、hpmc、共聚维酮中的至少一种；优选为pvp k30。
9、优选地，所述崩解剂选自pvpp、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；优选为pvpp。
10、优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶和山嵛酸甘油酯中的至少一种；优选为硬脂酸镁。
11、本专利技术还有一个目的是提供上述组合物的制备方法，包括如下步骤：
12、(1)将羧胺三唑或其盐过筛，与填充剂、崩解剂混合；
13、(2)将粘合剂加水溶解，加入步骤(1)混合的物料中进行湿法制粒；
14、(3)整粒，加入润滑剂混合，压片即得。
15、优选地，步骤(1)中所述过筛为过200目筛，所述混合的时间为5～30min。
16、优选地，步骤(2)中湿法制粒过程中制得的软材过筛的目数为20目，过筛后干燥温度为35-45℃；所述混合时搅拌转速为85-95rpm，制粒刀转速为1750-1850rpm，混合3-8min。
17、优选地，步骤(3)中所述的混合的时间为3-8min。
18、本专利技术另一目的是提供上述组合物在制备治疗实体瘤、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓细胞样白血病、自身免疫性疾病的药物中的应用；所述自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠炎、blau综合征。
19、与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
20、(1)本专利技术经处方研究，得到更优的羧胺三唑及其盐的片剂处方，其制备过程流动性好，引湿性小，压片时不松片、不粘冲，片重稳定，硬度适中。
21、(2)本专利技术通过对处方填充剂、粘合剂、崩解剂等辅料的筛选，使片剂的溶出度有了明显提高，从而提高其体内的生物利用度。
22、(3)本专利技术进一步对羧胺三唑盐片剂处方进行研究，通过药代动力学体内试验发现，羧胺三唑盐片剂与羧胺三唑软胶囊具有生物等效性。
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1.一种含羧胺三唑盐的组合物，其特征在于，所述组合物的原料包括如下重量份数的组分：羧胺三唑或羧胺三唑盐20-30份、填充剂55-65份、粘合剂5-10份、崩解剂3-8份和润滑剂1-5份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述羧胺三唑盐选自羧胺三唑的马来酸盐、羧胺三唑的氢溴酸盐、羧胺三唑的硫酸盐、羧胺三唑的苯磺酸盐、羧胺三唑的甲磺酸盐和羧胺三唑的对甲苯磺酸盐中的至少一种；优选为羧胺三唑的马来酸盐或氢溴酸盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的至少一种；优选为微晶纤维素。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述粘合剂选自PVP K30、HPMC、共聚维酮中的至少一种；优选为PVP K30。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述崩解剂选自PVPP、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；优选为PVPP。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶和山嵛酸甘油酯中的至少一种；优选为硬脂
7.一种权利要求1-6任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述过筛为过200目筛，所述混合的时间为5～30min；步骤(3)中所述的混合的时间为3-8min。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中湿法制粒过程中制得的软材过筛的目数为20目，过筛后干燥温度为35-45℃；所述混合时搅拌转速为85-95rpm，制粒刀转速为1750-1850rpm，混合3-8min。
10.一种权利要求1-6任意一项所述的组合物在制备治疗实体瘤、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓细胞样白血病、自身免疫性疾病的药物中的应用；所述自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠炎、Blau综合征。
...【技术特征摘要】
1.一种含羧胺三唑盐的组合物，其特征在于，所述组合物的原料包括如下重量份数的组分：羧胺三唑或羧胺三唑盐20-30份、填充剂55-65份、粘合剂5-10份、崩解剂3-8份和润滑剂1-5份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述羧胺三唑盐选自羧胺三唑的马来酸盐、羧胺三唑的氢溴酸盐、羧胺三唑的硫酸盐、羧胺三唑的苯磺酸盐、羧胺三唑的甲磺酸盐和羧胺三唑的对甲苯磺酸盐中的至少一种；优选为羧胺三唑的马来酸盐或氢溴酸盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的至少一种；优选为微晶纤维素。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述粘合剂选自pvp k30、hpmc、共聚维酮中的至少一种；优选为pvp k30。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述崩解剂选自pvpp、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；优选为pvpp。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：寇玉辉，胡伟健，江婉婷，池研生，袁杜娟，
申请(专利权)人：广东银珠医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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