羧胺三唑单晶、制备方法及其组合物和用途技术

本发明专利技术公开了一种羧胺三唑单晶、制备方法、组合物及抗肿瘤的用途，具体方法为：将羧胺三唑在良性溶剂中溶清，常温磁力搅拌后过滤，将滤液加入试管中，密封后置于常温水浴中，静置一段时间，得羧胺三唑单晶。利用本发明专利技术方法制得的羧胺三唑单晶具有纯度高，稳定性高的技术效果。所述羧胺三唑单晶为单斜晶系；空间群为P21/c，晶格：a=9.30028（10）

【技术实现步骤摘要】
羧胺三唑单晶、制备方法及其组合物和用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及羧胺三唑单晶、制备方法及其组合物和用途。

技术介绍

[0002]羧胺三唑（Carboxyamidotriazole，CAI）是一种非细胞毒抗肿瘤药物。化学名为5
‑
胺基
‑1‑
[3，5
‑
二氯
‑
4（4
‑
氯苯甲酰氯）苄基]‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑4‑
苯甲酰胺，化学结构式为：。
[0003]目前研究表明，CAI对多种肿瘤具有较好的效果，CAI能够抑制内皮细胞和多种肿瘤细胞系如MDA
‑
MB
‑
231、OVCAR
‑
3、MCF
‑
7的增殖，另外它也可以抑制前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胶质母细胞瘤等的侵袭。
[0004]特别是针对羧胺三唑用于晚期非小细胞肺癌的研究，目前已经完成III期临床试验，证实了羧胺三唑的安全性和有效性。申请人针对羧胺三唑的制备方法、制剂等也进行了深入的研究，并布局了相关专利；但是针对羧胺三唑晶型的专利和文献均未见报道；而药物的晶型研究及其固态表征在制药行业意义重大，因为药物分子通过弱相互作用所形成的多种复杂有序的聚集体，其立体结构的差异将导致药物理化性质的改变。同一药物的不同晶型往往具有不同的生物化学性质，在稳定性、溶解度等方面有显著差异。此外，药物的晶型对药物的吸收、转运也有重大影响，从而改变药物的生物利用度，会对疗效产生较大影响。
[0005]已检索到巧妙疗法股份有限公司申请了羧胺三唑乳清酸盐的多晶型专利，专利申请号为：CN201080050000.2，该专利公开了羧胺三唑乳清酸盐的多晶型物；但是羧胺三唑的乳清酸盐与羧胺三唑相比，其各项性质已发生变化，该晶型的制备方法没有参考意义。目前针对羧胺三唑的晶型的研究接近空白。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种羧胺三唑单晶，其纯度高，性状稳定。
[0007]所述单晶为单斜晶系；空间群为P21/c，晶格：a=9.30028（10）
Å
，b=25.2228（2）
Å
，c=7.64354（7）
Å
；晶面间夹角α=90
°
，β=100.1433
°
，γ=90
°
。单位晶格面积（V
单位晶格
）=1764.99（3）
Å3，单位晶格中的分子数（Z）为4；密度（D）为1.598Mg/m3。
[0008]本专利技术还提供了羧胺三唑单晶的制备方法，具体方法为：将羧胺三唑在良性溶剂中溶清，常温磁力搅拌后过滤，将滤液加入试管中，密封后置于常温水浴中，静置一段时间，得羧胺三唑单晶。
[0009]优选的，所述良性溶剂为四氢呋喃。
[0010]优选的，所述良性溶剂体积（mL）与羧胺三唑的质量（g）比为10~50：1。
[0011]更为优选的，所述良性溶剂体积（mL）与羧胺三唑的质量（g）比为20~30：1。
[0012]更为优选的，所述密封为采用封口膜将试管口密封，并用10mL注射器的针头扎上1~2个孔。除了采用注射器扎孔的方式外，也可采用其他便于控制溶剂缓慢挥发的技术手段，同样属于本专利技术保护范围。
[0013]优选的，所述静置一段时间为10
‑
30天，所述常温为22~27℃；所述磁力搅拌的时间为5~15min。
[0014]本专利技术的另一目的在于，提供一种羧胺三唑单晶的药物组合物，所述药物组合物为口服制剂或者外用制剂，可以为软胶囊剂或片剂，优选为软胶囊剂。软胶囊剂或片剂中羧胺三唑单晶的规格为20
‑
80mg，优选为50mg。
[0015]本专利技术的另一目的在于，提供一种羧胺三唑单晶抗恶性肿瘤的用途，特别针对肺癌、结肠癌方面的用途。
附图说明
[0016]图1为羧胺三唑单晶显微镜下观察图。
[0017]图2为羧胺三唑单晶空间结构图。
[0018]图3为CCK8实验统计图。
具体实施方式
[0019]下面结合实施例对本专利技术进行具体描述，以便于所属
的人员对本专利技术的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本专利技术做进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述
技术实现思路
对本专利技术做出的非本质性的改进和调整，应仍属于本专利技术的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。
[0020]实施例1本实施例提供一种羧胺三唑单晶的制备方法。
[0021]在环境温度26℃下，向250mL的单口瓶中加入5g羧胺三唑固体，加入100mL的四氢呋喃常温磁力搅拌10min后过滤，将滤液加入到10支试管中，每支试管中加入约10mL的滤液，每支试管用封口膜密封好后用10mL注射器的针头扎上一个小孔后，将10支试管放入1000mL的烧杯中，并向烧杯中加入500mL的水，静置15天，10支均长出单晶，继续静置7天，仍然为单晶，挑出单晶置于显微镜下观察，如图1所示。
[0022]将所得单晶经X射线单晶衍射分析，获得晶体学数据表和如图2所示的结构图（1
Å
=0.1nm）。
[0023]表1为羧胺三唑单晶的晶体数据
。
[0024]表2为原子坐标（X104）和等效各向同性位移参数（
Å2x103）
。
[0025]表3为成键原子的键长和键角
。
[0026]表4为各向异性位移因子指数（
Å2x103）
。
[0027]各项异性位移因子指数的形式：
‑
2π[h
2 a* 2U11 + ... + 2 h k a* b* U
12
]，其中a*、b*、c*是倒易点阵的单位长度；U
11
、U
22 、U
33 、U
23 、U
13
和U
12
为各项异性位移参数，又称温度因子；h、k、l为衍射指标；平行X射线射向尺寸适合完美的单晶体，当光程差满足条件波长整数倍时，则产生衍射。
[0028]根据三维劳厄方程： a(cos α0
ꢀ‑ꢀ
cos α) = hλ b(cos β0
ꢀ‑ꢀ
cos β) = kλ c(cos γ0
ꢀ‑ꢀ
cos γ) = lλ
ꢀ
h、k、l均为整数，一组h、k、l称为衍射指标，它规定了特定的衍射方向。
[0029]表5为氢原子坐标（
×
104）和等效各向同性位移参数（
Å2x103）。
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.羧胺三唑单晶，其特征在于，其晶系、空间群、晶格参数、单位晶格面积（V
单位晶格
）、单位晶格中的分子数（Z）、密度（d），具有如下特征：。2.一种如权利要求1所述的羧胺三唑单晶的制备方法，其特征在于，将羧胺三唑在良性溶剂中溶清，常温磁力搅拌后过滤，将滤液加入试管中，密封后置于常温水浴中，静置一段时间，得羧胺三唑单晶。3.根据权利要求2所述的羧胺三唑单晶的制备方法，其特征在于，所述良性溶剂为四氢呋喃。4.根据权利要求2所述的羧胺三唑单晶的制备方法，其特征在于，所述良性溶剂体积（mL）与羧胺三唑的质量（g）比为10~50：1。5.根据权利要求4所述的羧胺三唑单晶的制备方法，其特征在于，所述良性溶剂体积（...

【专利技术属性】
技术研发人员：寇玉辉，梅期红，刘诗雨，池研生，
申请(专利权)人：广东银珠医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：