一种炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种式I所示的能够抑制炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)、抑制白介素

【技术实现步骤摘要】
一种炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一类1，2，3
‑
三氮唑类小分子化合物的制备方法和应用，具体地涉及一种新的能够抑制炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)和白介素
‑
1β(IL
‑
1β)的小分子药物，所述化合物的制备方法，所述化合物作为炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白抑制剂或者白介素
‑
1β抑制剂药物在制备抗炎症药物以及自身免疫病药物中的应用。

技术介绍

[0002]下面关于与本专利技术相关的背景介绍用于帮助对本专利技术的理解，但不应被认为是本专利技术的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。
[0003]众所周知，炎症和免疫与多种疾病的发生发展密切相关，如SARS
‑
CoV
‑
2 引起的致命性的细胞因子风暴可导致多器官功能衰竭和死亡(Filippou andKaragiannis，2020)。许多自身免疫性疾病是由白介素
‑
1β(IL
‑
1β)、肿瘤坏死因子(TNF
‑
α)、白介素
‑
6(IL
‑
6)等炎症因子的内稳态紊乱引起的，先天免疫与适应性免疫的相互作用最终会导致机体组织损伤(Vernino，2020，Berthelot andSibilia，2019)。在银屑病的发病机制中，TNF
‑/>α起着核心作用(Boehncke and2015)；Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)是一种罕见的遗传性自身炎症性疾病，以全身、皮肤、肌肉骨骼和中枢神经系统炎症为特征，髓源的促炎细胞因子的过度释放是引起全身和组织炎症导致疾病症状的关键(Booshehriand Hoffman，2019)。
[0004]炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)是这些过程中的关键调节因子，也是抗炎和其他相关疾病的重要药物靶蛋白(Green et al.，2018， Dinarello，2018)。NLRP3被一些病原体和损伤相关分子(PAMPs和DAMPs)激活后，促进半胱天冬酶
‑
1前体(pro
‑
caspase
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1)的自我剪切，从而加速IL
‑
1β前体的剪切和IL
‑
1β的胞外释放(Hoyle et al.，2020，Swanson et al.，2019)。目前，这些自身免疫性疾病的临床治疗大多采用抗对应细胞因子的单克隆抗体。然而，单克隆抗体制剂属于生物大分子制剂，具有开发难度大，运输和储存成本高的缺点。此外，长期使用单抗制剂也可能引起机体抗药性或过敏等副作用。寻找有效的小分子来降低IL
‑
1β或TNF
‑
α的安全性仍然是学术界的普遍目标(Ecker et al.，2015， Wolska
‑
Washer and Robak，2019)。
[0005]一些小分子具有抑制IL
‑
1β或其他细胞因子释放的活性。例如MCC950，它在人类单核细胞中表现出出色的活性，IC50值为8.1nM，但在II期临床试验中发现具有肝毒性(Mangan et al.，2018，Green et al.，2018)。因此，目前仍亟需寻找到一种安全有效的减轻NLRP3炎症的药物小分子。羧胺三唑 (Carboxyamidotriazole，CAI)作为一种口服广谱抗癌药物，在III期临床试验中具有可信的安全性(Bonnefond et al.，2018，Das，2018，Yang et al.，2008)(Berlinet al.，2002，Omuro et al.，2018，Winters et al.，2005，Hussain et al.，2003，Si et al.， 2020)，在体外和体内均被确定为抑制NLRP3炎症体介导的IL
‑
1β
释放的重要抑制剂(Shi et al.，2019，Chen et al.，2017，Si et al.，2020，Ju et al.，2012，Guo et al.， 2012)。除IL
‑
1β外，CAI的抗炎活性也表现为抑制TNF
‑
α等其他炎性细胞因子的分泌(Guo et al.，2008，Lu et al.，2020)。但CAI在抑制IL
‑
1β和TNF
‑
α释放方面的选择性较差(Stephenson et al.，2020)。目前已经证实，TNF
‑
α抑制剂与免疫抑制的风险相关，这可能导致患者严重感染或肿瘤复发等严重副作用(Singh etal.，2020，Holmer and Singh，2019，Radner and Aletaha，2015，Askling et al.，2011)。因此，开发选择性的IL
‑
1β小分子抑制剂作为抗炎药、治疗自身免疫病、提高此类药物的安全性具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在针对现有技术的缺陷，提供一种新的能够抑制炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3的小分子药物的制备方法和应用，以解决现有技术中缺乏一种类似化合物的技术问题；
[0007]本专利技术要解决的另一技术问题是专利技术背景中所述化合物的活性低、稳定性较差；
[0008]本专利技术要解决的又一技术问题是提供所述化合物作为炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂和白介素
‑
1β抑制剂在抗炎症药物以及自身免疫病药物中的应用。
[0009]本专利技术提供了一类式I所述的化合物及其药学上可用的盐：
[0010][0011]其中：
[0012]R1独立地选自：酰胺基、氰基、酯基、酰基、取代酰基、取代酰胺基；
[0013]R2独立地选自：氢、氨基、烷基化氨基、
[0014]其中，R3独立地选自：氢、C1‑
C6烷酰基、环丙酰基、糠酰基、四氢糠酰基、苯甲酰基、3
‑
溴丙酰胺基、4
‑
溴丁酰胺基；
[0015]R4独立地选自：氢、C1‑
C6烷酰基、环丙酰基、糠酰基、四氢糠酰基、苯甲酰基、3
‑
溴丙酰胺基、4
‑
溴丁酰胺基。
[0016]进一步地，优选如下：
[0017]R1独立地选自：
[0018][0019]R2独立地选自：
[0020][0021]更进一步地，优选下列化合物及其药学上可用的盐：
[0022][0023][0024][0025]本专利技术提供了一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可用的盐，以及药学上可接受的载体，包括稀释剂。
[0026]同时，本专利技术提供了上述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I结构的化合物及其药学上可用的盐：其中：R1独立地选自：酰胺基、氰基、酯基、酰基、取代酰基、取代酰胺基；R2独立地选自：氢、氨基、烷基化氨基、其中，R3独立地选自：氢、C1‑
C6烷酰基、环丙酰基、糠酰基、四氢糠酰基、苯甲酰基、3
‑
溴丙酰胺基、4
‑
溴丁酰胺基；R4独立地选自：氢、C1‑
C6烷酰基、环丙酰基、糠酰基、四氢糠酰基、苯甲酰基、3
‑
溴丙酰胺基、4
‑
溴丁酰胺基。2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐，其中：其中，R1独立地选自：R2独立地选自：
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可用的盐，选自：
4.一种权利要求1
‑
3任一项所述化合物及其药学上可用的盐的制备方法，包括以下步骤：1)由羧胺三唑在极性溶剂中与碘甲烷及氢化钠反应得到化合物A；2)由羧胺三唑在极性溶剂中与对氯苯磺酸乙酯及氢化钠反应得到化合物A；3)由化合物B与碳酸钾以及氰基化合物反应得到化合物C；4)由化合物C在极性溶剂中与碘甲烷及氢化钠反应得到化合物D；5)由化合物C在极性溶剂中与对氯苯磺酸乙酯及氢化钠反应得到化合物D；6)由羧胺三唑与酰氯在浓硫酸催化下下得到化合物E；7)由化合物B与丙炔酰胺在五水合硫酸铜、抗坏血酸钠的催化下在极性混合溶剂中反应得到化合物F；其中，化合物结构如下：5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)2)4)5)所述反应是在氮气保护、加热条件下进行的。...

【专利技术属性】
技术研发人员：李祎亮，朱蕾，侯文彬，叶菜英，穆瑞旭，周永婷，魏会强，毕常芬，宁洪鑫，勾文峰，郭江洪，田晨，陈乐园，余竞成，于江，贾建华，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：