一种3,5-二氯苯甲醇的新型制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3,5

【技术实现步骤摘要】
一种3,5
‑
二氯苯甲醇的新型制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种3,5
‑
二氯苯甲醇的新型制备方法。

技术介绍

[0002]3,5
‑
二氯苯甲醇（化合物1）是多种药物和生物活性物质的重要合成片段，在医药化工和科研方面有着重要作用。现有的化合物1的合成方法主要分为两种（Scheme 1）。专利技术专利CN200910028383.2公开了路线一，即使用氢化铝锂为还原剂，路线1如下：。
[0003]且氢化铝锂为固体，单价非常昂贵，且属于危化品，遇水产热产氢气发生爆炸。由于研发生产过程中直接用氢化铝锂固体非常危险；目前工业上更多的是将氢化铝锂溶解在四氢呋喃中配成溶液使用，2.5mol/L的氢化铝锂的四氢呋喃溶液的价格高，且需要十倍质量的溶液，成本更高，如需要1kg的氢化铝锂固体的话，需要用10.5kg的2.5mol/L的溶液。同时过量的氢化铝锂淬灭也很容易爆炸。因此，路线1存在成本高、风险高等问题，限制了其在工业上的应用。
[0004]申请人前期申请的专利CN202110028077.X公开了路线二，即使用硼氢化钾与氯化锌先原位反应生成硼氢化锌，后者不经分离直接还原酰氯生成目标产品。路线二所用还原剂相对路线一更加温和，便于工业化生产。路线二如下：。
[0005]路线二相比路线一具有安全性高、收率高等优势。但是，起始原料3,5
‑
二氯苯甲酰氯结构上是酰卤，酰卤结构是具有遗传毒性致癌毒性的警示结构，有致癌风险，因此在进行杂质安全性评估和控制策略选择时，大大增加了的毒理学的工作量，甚至需要启动构效关系预测和体内外安全性研究，增加后期的研发支出和工作量。
[0006]同时，申请人在研究中发现，该方法还原3,5
‑
二氯苯甲酰氯存在反应不完全的现象，往往有0.05%
‑
0.3%的3,5
‑
二氯苯甲酰氯无法反应完全，而多余的3,5
‑
二氯苯甲酰氯就作为一种具有遗传毒性致癌毒性的警示结构的杂质参与到以后的工艺中，造成潜在隐患。同时，针对3,5
‑
二氯苯甲酰氯化合物而言，该化合物本身也不稳定，容易发生部分水解，可能发生其他的副反应，质量控制难度较大，且申请人前期研究发现，购买的3,5
‑
二氯苯甲酰氯原料，本身含有的杂质较多，最大的单杂达到了0.6%，因此选择使用不易水解稳定性更好的起始物料是我们一直希望解决的问题。
[0007]此外，申请人还对路线二制得的3,5
‑
二氯苯甲醇中的杂质进行了深入的研究，并
申请了相关专利，专利申请号：CN202211148651.6
‑
一种3,5
‑
二氯苯甲醇的制备方法，该专利针对3,5
‑
二氯苯甲醇可能存在的杂质A~F，分别为苯甲醇、3
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氯苄醇、1,3
‑
苯二甲醇、3
‑
氯
‑5‑
(羟甲基)苯基]甲醇、1,3
‑
二氯
‑5‑
氯甲基苯以及3,4
‑
二氯苯甲醇，发现通过减少投料比，同时优化重结晶工艺，使得制得的3,5
‑
二氯苯甲醇中不存在警示结构杂质。但是，重结晶工艺相对普通的纯化工艺，会相对复杂一些，且对温度的要求会比较严格，会对生产人员的要求更高，间接增加了生产成本。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种3,5
‑
二氯苯甲醇的新型制备方法，以降低产物携带遗传性杂质的风险，同时提高反应稳定性，保证产品质量。
[0009]具体的，本专利技术保护了一种3,5
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二氯苯甲醇的新型制备方法，所述3,5
‑
二氯苯甲醇由3,5
‑
二氯苯甲酸与硼烷络合物反应制得。
[0010]优选的，所述硼烷络合物的浓度为0.5~10mol/L；所述3,5
‑
二氯苯甲酸与硼烷络合物的质量/物质的量之比为1g：6.5~10mmol。
[0011]优选的，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物。
[0012]更为优选的，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物，所述硼烷四氢呋喃络合物的浓度为1~2mol/L；所述3,5
‑
二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量/物质的量之比为1g：7~8mmol。
[0013]更为优选，所述3,5
‑
二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量/物质的量之比为1g：7mmol。
[0014]进一步的，所述反应的温度为0℃~70℃，反应的时间为1~12h。
[0015]优选的，所述反应的温度为20℃~66℃，所述反应的时间为2~9h。
[0016]进一步的，本专利技术还包括针对3,5
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二氯苯甲醇由3,5
‑
二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物反应得到的产物进行纯化步骤，所述纯化步骤为：S1：回收产物中的溶剂后，得白色固体；S2：采用溶剂1和水的萃取液萃取所述步骤S1中的白色固体，静置分层，弃去水层保留有机层；S3：依次用碳酸钠溶液、硫酸钠溶液洗涤有机层，分层后弃去水层保留有机层；S4：向有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，并用溶剂1淋洗滤饼，减压蒸馏除去溶剂后得到淡黄色固体；S5:向所得淡黄色固体中加入溶剂2打浆，过滤，并用溶剂2淋洗滤饼，干燥滤饼，得3,5
‑
二氯苯甲醇白色固体；所述溶剂1为乙酸乙酯、甲苯、2
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甲基四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷、氯仿中的一种；所述溶剂2为正庚烷、正己烷，石油醚，环己烷，甲基叔丁醚中的一种。
[0017]进一步的，所述步骤S2中溶剂1为乙酸乙酯，所述溶剂1与水的体积比为1:1~2；所述3,5
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二氯苯甲酸与所述溶剂1的质量体积比为1g：4~10mL。
[0018]进一步的，所述步骤S3中，所述碳酸钠溶液的浓度为1%
‑
12%，优选为3%
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10%；所述硫酸钠溶液的浓度为1%
‑
12%，优选为3%
‑
10%；所述3,5
‑
二氯苯甲酸。
[0019]进一步的，所述步骤S5中，所述溶剂3为正庚烷或正己烷，所述3,5
‑
二氯苯甲酸与
打浆所用的所述正庚烷或正己烷的质量体积比为1g：2~4mL；打浆时间为0.5h
‑
4h，所述干燥为40℃真空干燥8h
‑
20h。其中淋洗滤饼是1~2倍体积的淡黄色固体的量，也可根据打浆用溶剂体积，采用1:1或1:2或2:1的形式淋洗滤饼。
[0020]有益效果（1）本专利技术优化了3,5
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二氯苯甲醇的合成工艺，从合成的起始原料上进行改进，避免产本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3,5
‑
二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述3,5
‑
二氯苯甲醇由3,5
‑
二氯苯甲酸与硼烷络合物反应制得。2.根据权利要求1所述的3,5
‑
二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述硼烷络合物的浓度为0.5~10mol/L；所述3,5
‑
二氯苯甲酸与硼烷络合物的质量/物质的量之比为1g：6.5~10mmol。3.根据权利要求2所述的3,5
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二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物。4.根据权利要求3所述的3,5
‑
二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃络合物，所述硼烷四氢呋喃络合物的浓度为1~2mol/L；所述3,5
‑
二氯苯甲酸与硼烷四氢呋喃络合物的质量/物质的量之比为1g：7~8mmol。5.根据权利要求1所述的3,5
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二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃~70℃，反应的时间为1~12h。6.根据权利要求5所述的3,5
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二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20℃~66℃，所述反应的时间为2~9h。7.根据权利要求1所述的3,5
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二氯苯甲醇的新型制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤，所述纯化步骤为：S1：回收溶剂后，得白色固体；S2：采用溶剂1和水的萃取液萃取所述步...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅期红，寇玉辉，吴宗文，池研生，叶菜英，
申请(专利权)人：广东银珠医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：