【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及一种活性氧响应性释药的脂质纳米粒及其制备方法和应用。
技术介绍
1、炎症性肠病(inflammatory bowel disease，ibd)是一种无法治愈的慢性间歇性炎症性疾病。在复发期间，症状从轻微到严重不等，并可能在缓解期间消失或减轻。临床表现为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)和克罗恩病(crohn’s disease，cd)。uc的病理特征主要是从直肠向近端不同程度延伸的弥漫性粘膜炎症，主要涉及结肠黏膜浅表，cd则涉及整个胃肠道，会影响从口腔到肛门的胃肠道中的任何部位，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周，与uc相反，cd的疾病过程是透壁的，有穿透性疾病，瘘管，溃疡，脓肿和狭窄形成的可能性。目前，ibd已发展成为一种流行率迅速上升的世界性疾病，亟待解决。
2、ibd的病因复杂且不明，与多种致病因素有关，主要包括遗传因素和环境因素，如ibd易感基因nod2、肠道菌群失调、免疫反应失调、肠道屏障损伤等。直到最近，诱导临床反应和维持临床缓解一直是临床实践和临床试验的主要目标。由于ibd患者需要接受长期治疗，患者生活质量差，治疗费用高。因此，需要进一步研究ibd的病理过程，以探索新的治疗策略。在药物递送领域，由于口服和全身给药代谢迅速，脱靶副作用严重，迫切需要有效的载体来实现靶向给药，以提高生物利用度，减少全身副作用。
3、现有技术中，ibd的治疗大多侧重于抑制过度的免疫反应以减少炎症。有关键研究表明，肠道屏障损伤先于ibd，其中屏障功能障碍促进肠管
4、调控紧密连接蛋白恢复肠道上皮屏障功能有希望维持ibd的长期缓解和防止复发，是一种潜在的治疗手段。claudins是紧密连接结构和功能的主要组成成分，ibd患者肠道屏障普遍受损，可以观察到紧密连接的失调，例如，在慢性结肠炎小鼠模型中观察到claudin-1的表达降低，claudin-2的表达增加。既往研究表明，pi3k/akt信号通路参与了claudin-1、claudin-2等紧密连接蛋白的调控。
5、公开号为cn103315959a的中国专利文献公开了一种治疗炎症性肠病的口服结肠靶向制剂，该专利技术以5-氨基水杨酸为模型药物，以ph敏感型eudragit s100为包衣材料，制成eudragit s100包裹5-氨基水杨酸的纳米颗粒，其粒径为70～400nm，制得的纳米颗粒可以保护1，5-氨基水杨酸药物免受胃肠道消化液的破坏，直至到达ph＞7的结肠区域；公开号为cn108014093a的中国专利文献公开了一种用于治疗炎症性肠病的纳米制剂，由玉米蛋白纳米颗粒以及包覆在玉米蛋白纳米颗粒外的大肠杆菌外膜囊泡组成；玉米蛋白纳米颗粒内包裹有抗菌药物，抗菌药物为抗菌肽，该专利技术通过细菌外膜囊泡能够快速成功定值于宿主细胞，并将细菌外膜囊泡内包覆的粘附性生物高分子和抗菌组分一起释放出来，修复黏液层，抑制致病菌的生长，重建肠道微生态系统平衡。但是上述现有技术通过抗炎或抗菌的方式治疗炎症性肠病，但是没有修复破损的肠道屏障，导致肠腔内容物不断进入，粘膜免疫系统持续紊乱，病症无法得到根本改善。
6、因此，有必要开发一种能够促进肠道屏障修复、减轻炎症反应、对炎症性肠病治疗效果好的药物制剂。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种活性氧响应性释药的脂质纳米粒，该脂质纳米粒利用活性氧响应性脂质材料和肠溶型包衣材料包载抗炎药或肠道屏障调控剂，具有活性氧响应性释药和结肠缓释的性能，能够促进肠道屏障修复、减轻炎症反应等。
2、具体采用的技术方案如下：
3、一种活性氧响应性释药的脂质纳米粒，包括功能性药物、脂质材料和肠溶型包衣材料；所述的功能性药物为抗炎药物或肠道屏障调控剂，所述的抗炎药物包括醋酸地塞米松、5-氨基水杨酸盐或柳氮磺胺吡啶，所述的肠道屏障调控剂为pi3k抑制剂；所述的脂质材料为缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯，由α-生育酚、含缩硫酮键的双羧基交联单体和单甘酯反应得到；
4、所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒的载药量为4wt％～20wt％，肠溶型包衣材料增重为脂质材料的10wt％～100wt％。
5、本专利技术的活性氧响应性释药的脂质纳米粒中，缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯具有活性氧响应性，肠溶型包衣材料具有结肠定位释药功能，能够更好地应对炎症等病理环境中活性氧水平的变化，实现药物在结肠炎症部位的靶向治疗，提高药物疗效并减少副作用。
6、优选的，所述的肠溶型包衣材料为聚甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸酯是一种广泛用于口服制剂的肠溶包衣，可以保护脂质纳米粒免受胃酸的伤害，具有结肠定位释药功能，能够实现药物在结肠炎症部位的靶向治疗。
7、进一步优选的，所述的肠溶型包衣材料为eudragit l100，eudragit l100是一种阴离子聚合物，能够使脂质纳米粒表面呈现负电位，研究表明，炎症结肠中存在大量的正电荷蛋白，正负电荷的吸附提高了脂质纳米粒在靶部位的粘附性和停留时间，增强了载体的结肠靶向能力，从而增加了病灶部位局部药物浓度。
8、所述的pi3k抑制剂包括pi3k抑制剂ly294002、槲皮素、布帕尼西或阿培利司。
9、所述的单甘酯包括但不限于单硬脂酸甘油酯、甘油单油酸酯或单醋酸甘油酯等。
10、优选的，所述的缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯的制备方法为：
11、s01.丙酮和3-巯基丙酸在催化剂的作用下反应得到混合液，混合液经冰水浴析出产物，洗涤、干燥后得到含缩硫酮键的双羧基交联单体；
12、s02.利用活化剂活化含缩硫酮键的双羧基交联单体一端的羧基，加入α-生育酚，在催化剂的作用下发生第一步酯化反应，再加入活化剂活化含缩硫酮键的双羧基交联单体另一端的羧基，加入单甘酯，在催化剂作用下进行第二步酯化反应，反应结束后，冰水浴析出产物，离心得到沉淀，沉淀洗涤、提纯、冷冻干燥后得到所述的缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯。
13、进一步优选的，步骤s01中，所述的催化剂为三氟乙酸，反应条件为室温，8～24h。
14、进一步优选的，步骤s02中，所述的活化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶，含缩硫酮键的双羧基交联单体与两次活化剂的投料摩尔比为0.5～2：1:1。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，包括功能性药物、脂质材料和肠溶型包衣材料；所述的功能性药物为抗炎药物或肠道屏障调控剂，所述的抗炎药物包括醋酸地塞米松、5-氨基水杨酸盐或柳氮磺胺吡啶，所述的肠道屏障调控剂为PI3K抑制剂；所述的脂质材料为缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯，由α-生育酚、含缩硫酮键的双羧基交联单体和单甘酯反应得到；
2.根据权利要求1所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，所述的肠溶型包衣材料为聚甲基丙烯酸酯。
3.根据权利要求1所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，所述的PI3K抑制剂包括PI3K抑制剂LY294002、槲皮素、布帕尼西或阿培利司。
4.根据权利要求1所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，所述的单甘酯包括单硬脂酸甘油酯、甘油单油酸酯或单醋酸甘油酯。
5.根据权利要求1所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，所述的缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，步骤
7.根据权利要求1-6任一所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的功能性药物、缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯和肠溶型包衣材料的投料质量比为1：4-20：0.4-20。
9.根据权利要求1-6任一所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗炎症性肠病。
10.根据权利要求9所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物包括两种所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，一种活性氧响应性释药的脂质纳米粒负载抗炎药物，一种活性氧响应性释药的脂质纳米粒负载肠道屏障调控剂。
...【技术特征摘要】
1.一种活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，包括功能性药物、脂质材料和肠溶型包衣材料；所述的功能性药物为抗炎药物或肠道屏障调控剂，所述的抗炎药物包括醋酸地塞米松、5-氨基水杨酸盐或柳氮磺胺吡啶，所述的肠道屏障调控剂为pi3k抑制剂；所述的脂质材料为缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯，由α-生育酚、含缩硫酮键的双羧基交联单体和单甘酯反应得到；
2.根据权利要求1所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，所述的肠溶型包衣材料为聚甲基丙烯酸酯。
3.根据权利要求1所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，所述的pi3k抑制剂包括pi3k抑制剂ly294002、槲皮素、布帕尼西或阿培利司。
4.根据权利要求1所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，所述的单甘酯包括单硬脂酸甘油酯、甘油单油酸酯或单醋酸甘油酯。
5.根据权利要求1所述的活性氧响应性释药的脂质纳米粒，其特征在于，所述的缩硫酮键键合的α-生育酚和单甘酯的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的活性氧响...
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