【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露涉及使用因子b抑制剂lnp023(伊普可泮(iptacopan))或其药学上可接受的盐(例如，盐酸伊普可泮)治疗补体驱动疾病，特别是非典型溶血性尿毒综合征(ahus)的方法。
技术介绍
1、非典型溶血性尿毒综合征(ahus)是一种极罕见且严重的血栓性微血管病(tma)，其特征在于微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾损伤三联征(nester andthomas(2012)atypical hemolytic uremic syndrome：what is it，how is itdiagnosed，and how is it treated？american society of hematology；617-25[nester和thomas(2012)非典型溶血性尿毒综合征：它是什么，如何诊断，如何治疗？美国血液学会；617-25])。非典型溶血性尿毒综合征由补体系统的旁路途径(ap)不受控制的激活引起，导致膜攻击复合物(mac，c5b-9)在主要位于肾脏的血管内皮细胞上形成和蓄积，最终导致肾脏内皮细胞损伤和局部微血管血栓形成(nester和thomas(2012))。
2、ahus患者的主要受累器官是肾脏，其中微血管血栓形成导致肾功能不全，包括急性肾损伤。此外，ahus患者尤其会表现出溶血性贫血(血红蛋白＜10g/dl)、血小板减少症(血小板＜150x 109/l)、血清乳酸脱氢酶(ldh)升高、血清结合珠蛋白水平显著降低和肾功能受损(血清肌酐＞年龄正常值上限(uln))；这种表现在其他形式的tma患者
3、ahus是一种急性疾病，许多成人和儿童在发病时需要血液透析或腹膜透析(fremeaux-bacchi v，et al.(2013)genetics and outcome of atypical hemolyticuremic syndrome：a nationwide french series comparing children and adults.clinj am soc nephrol；8：554-62[fremeaux-bacchi v等人(2013)非典型溶血性尿毒综合征的遗传和结局：一项比较儿童和成人的全国性法国系列研究，美国肾脏病学会临床杂志；8：554-62])。大多数患者表现出非特异性临床症状，包括疲劳、苍白、呼吸短促和尿量减少，伴有或不伴有水肿(fakhouri f，et al.(2017)haemolytic uraemic syndrome.lancet；390：681-96[fakhouri f等人(2017)溶血性尿毒综合征，柳叶刀；390：681-96])。这种不同的临床表现，加上缺乏ahus的诊断生物标志物，导致难以诊断ahus。因此，ahus的诊断仍然是依赖于排除其他形式tma的临床诊断(loirat c，et al.(2016)an international consensusapproach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome inchildren.pediatr nephrol；31：15-39[loirat c等人(2016)儿童非典型溶血性尿毒综合征管理的国际共识方法，小儿肾脏科；31：15-39])，特别是血栓性血小板减少性紫癜(ttp)，以及由产志贺毒素大肠杆菌(stec)引起的溶血性尿毒综合征(hus)。一旦确定怀疑tma，则进行进一步检测以排除ttp(通过检测“具有血小板反应蛋白1型基序的解聚素和金属蛋白酶，成员13”(adamts13)，尤其在成人中)、stx-hus(通过基于聚合酶链式反应(pcr)的检测、粪便培养和血液血清学测定)，以及其他形式的继发性hus(由于共存疾病，例如恶性肿瘤或自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(sle)，或者药物诱导性hus，包括钙调神经磷酸酶抑制剂)。此外，建议对非常年轻的患者进行链球菌感染评价。
4、从历史来看，ahus患者的预后极差，约36％-48％的儿童和64％-67％的成人在发病后3至5年达到终末期肾脏疾病(肾衰竭)或死亡(noris m，et al.(2010)relative roleof genetic complement abnormalities in sporadic and familial ahus and theirimpact on clinical phenotype.clin j am soc nephrol；5：1844-59[noris m等人(2010)遗传补体异常在散发性和家族性ahus中的相对作用及其对临床表型的影响，美国肾脏病学会临床杂志；5：1844-59])。ahus的预后还取决于潜在的遗传或获得性(自身抗体)异常。例如，与具有mcp突变的患者相比，具有fh、fi和抗fh抗体突变的患者的结局较差(fremeaux-bacchi，et al.2013；schaefer f，et al.(2018)clinical and geneticpredictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome.kidneyint；94：408-18[fremeaux-bacchi等人2013；schaefer f等人(2018)非典型溶血性尿毒综合征表型和结局的临床和遗传预测指标，国际肾脏杂志；94：408-18])。ahus患者的当前护理标准(soc)包括人源化单克隆抗体依库珠单抗(eculizumab)或雷夫利珠单抗(ravulizumab)，这些人源化单克隆抗体抑制c5裂解为c5a和形成c5b-9，并阻止终末补体激活。对于长期维持肾功能且tma事件率低的ahus患者，依库珠单抗治疗显著改善了预后(menne j，et al.(2019)outcomes in patients with atypical hemolytic uremicsyndrome treated with eculizumab in a long-term observational study.bmcnephrol；20：125[menne j等人(2019)在一项长期观察性研本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.伊普可泮或其药学上可接受的盐用于治疗受试者的非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)的用途，其中所述治疗包括向所述受试者口服施用治疗有效量的伊普可泮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者口服施用治疗有效量的盐酸伊普可泮。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗有效量基于伊普可泮的无水游离碱的量计为200mg。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述治疗包括每日两次(b.i.d.)向所述受试者口服施用治疗有效量的伊普可泮或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述受试者未接受过补体抑制剂治疗。
6.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述受试者已接种了抗脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌感染中的一种或多种的疫苗。
7.如权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述治疗包括在治疗开始后24周内实现完全血栓性微血管病(TMA)缓解。
8.如权利要求1至7中任一项所述的用途，其中实现完全TMA缓解包括在治疗开始后
9.如权利要求1至8中任一项所述的用途，其中所述血小板计数在用伊普可泮或其药学上可接受的盐治疗后正常化至约150x109/L至约450x109/L的范围。
10.如权利要求1至9中任一项所述的用途，其中实现完全TMA包括在治疗开始后24周内实现乳酸氢化酶(LDH)水平的正常化。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述LDH水平降低至低于正常值上限。
12.如权利要求1至11中任一项所述的用途，其中实现完全TMA缓解包括使所述受试者的肾功能改善，肾功能改善包括血清肌酐水平与基线相比降低约10％或更多。
13.如权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述治疗包括使所述受试者的血红蛋白水平与基线相比升高了约0.5g/dL或更多。
14.如权利要求1至13中任一项所述的用途，其中所述治疗包括使所述受试者的估计肾小球滤过率(eGFR)与基线相比更稳定或得到改善。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.伊普可泮或其药学上可接受的盐用于治疗受试者的非典型溶血性尿毒综合征(ahus)的用途，其中所述治疗包括向所述受试者口服施用治疗有效量的伊普可泮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者口服施用治疗有效量的盐酸伊普可泮。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗有效量基于伊普可泮的无水游离碱的量计为200mg。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述治疗包括每日两次(b.i.d.)向所述受试者口服施用治疗有效量的伊普可泮或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述受试者未接受过补体抑制剂治疗。
6.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述受试者已接种了抗脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌感染中的一种或多种的疫苗。
7.如权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述治疗包括在治疗开始后24周内实现完全血栓性微血管病(tma)缓解。
8.如权利要求1至7...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·霍布罗，J·MP·G·米洛耶维奇，N·韦伯，A·S·舒巴特韦伦西克，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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