【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药，具体涉及四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用。
技术介绍
1、公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、肾脏疾病是影响人类健康的重要危险因素，全球10％以上的成年人患有肾脏疾病。其中，急性肾损伤(aki)是引发多种器官衰竭的常见临床病因，在危重症患者中的发病率高达50％。此外，aki患者具有较高风险进展为慢性肾病、终末期肾病、直至肾衰竭。目前，缺乏靶向治疗肾脏疾病的特异性药物仍然是阻碍攻克肾脏疾病的重要原因，进而严重威胁人们的生活质量。因此，预防和治疗急性肾损伤是一个迫切需要被研究的公共卫生问题。
3、细胞铁死亡(ferroptosis)是最近发现的一种在形态学，生物化学和遗传学等方面均不同于凋亡、坏死和自噬的新的程序性细胞死亡方式。因该过程依赖于铁离子的存在，故称铁死亡。其发生机制为：细胞内膜脂质活性氧生成与降解的平衡失调，细胞发生依赖于铁离子的、氧化性的、非凋亡的程序性细胞死亡。典型特征为：线粒体变小，双层膜密度增加，同时表现为细胞膜脂质活性氧自由基增多。最近研究表明铁死亡是多种急性肾损伤中重要的细胞死亡形式。
4、ferrostatin-1和liproxstatin-1是第一代小分子铁死亡抑制剂，功能为清除细胞膜脂质自由基损伤，阻断细胞铁死亡的发生。该类抑制剂具有明确的作用机理和构效关系。然而，这两种化合物分别存在半衰期短和毒性较大的
5、
技术实现思路
1、为了克服上述问题，本专利技术提供了四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用。本专利技术在对细胞铁死亡作用机制研究基础上，通过细胞活性测试，发现了四氢喹啉醇可以作为一种靶向细胞铁死亡的抑制剂，并提供上述化合物在防治肾脏缺血再灌注诱导的急性肾损伤中的用途。
2、为实现上述技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术的第一个方面，提供四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用，所述四氢喹啉醇结构式如式(ⅰ)所示：
4、
5、其中，苯环上羟基可取代的位点标记为c-6、c-7和c-8；羟基可以在c-6、c-7和c-8位点上形成单取代。
6、式(ⅰ)所示化合物包括如下化合物：
7、
8、四氢喹啉醇能够阻断膜脂质自由基的链式反应，减少自由基对细胞膜的损伤作用，防止细胞铁死亡的发生，保护细胞，从而实现对铁死亡机制相关疾病的治疗作用。
9、应当说明的是，本专利技术所述四氢喹啉醇，除具有上述结构的小分子实体，所述化合物的水合物、溶剂化物、药用盐及药用酯也属于本专利技术第一方面相同构思下的技术方案，属于本专利技术申请保护的
技术实现思路
。
10、优选的，上述四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂的应用，其应用方式包括但不限于以下任意一种：
11、(1)应用于预防、改善或治疗与铁死亡途径相关的疾病；
12、(2)应用于制备预防、改善或治疗铁死亡途径相关疾病的药物；
13、(3)应用于铁死亡途径抑制模型的制备。
14、上述(1)、(2)方面的应用中，所述铁死亡相关的疾病包括但不限于癌症、脑出血、肿瘤、缺血-再灌注损伤、创伤性脑损伤、帕金森氏病、植物热应激、肝肾损伤、胆道疾病、骨关节炎、急性肾损伤等有关；本专利技术验证的一种实施方式中，上述四氢喹啉醇应用于预防、改善或治疗急性肾损伤。
15、上述(3)方面的应用中，上述四氢喹啉醇作为一种模型药物应用于基础研究模型的制备，如体外ht-1080人纤维肉瘤细胞中铁死亡途径抑制模型，或用于抑制erastin和rsl3诱导的细胞铁死亡。
16、本专利技术的第二个方面，提供一种药物组合物，所述组合物包括活性剂量的上述四氢喹啉醇。
17、上述药物组合物中，所述化合物的剂量可依据药物的施用目的、受试者状态等因素进行常规调整。所述药物组合物中，上述化合物的剂量应当是有效剂量的，并且所述药物组合物采用易于精准给药的剂型。
18、所述药物组合物应用于制备体内施用的药物制剂时，所述药物制剂应当是无菌的，实现药物制剂无菌的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以通过无菌滤膜过滤等方法来实现。本领域技术人员还可以根据药物组合物所需的剂型选择合适的药学上可接受的载体，以将其制备成不同的剂型，如，胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。
19、进一步地，上述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂等。
20、进一步地，非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型(例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂)；呼吸道给药剂型(如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等)；皮肤给药剂型(如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型(如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等)；腔道给药剂型(如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等)。
21、进一步地，上述药物为注射剂。
22、本专利技术的第三个方面，提供上述四氢喹啉醇和/或第三方面所述的药物组合物在制备应用于预防、改善或治疗急性肾损伤或相关药物中的应用。
23、综上所述，本专利技术提供了四氢喹啉醇在治疗急性肾损伤的应用，具体的，所述铁死亡抑制剂四氢喹啉醇可用于制备治疗/缓解急性肾损伤的药物，或者与铁死亡抑制剂联合用药预防急性肾损伤的补充剂。
24、本专利技术的有益效果主要体现在：本专利技术提供了四氢喹啉醇在抑制人纤维肉瘤细胞ht-1080铁死亡过程的证据，为以铁死亡为靶点的肾脏缺血再灌注诱导的急性肾损伤的治疗提供了理论依据，特别是对临床过程中对其与铁死亡抑制剂联合用药提供了基础。
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1.四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用，其特征在于，所述四氢喹啉醇结构式如式(Ⅰ)所示：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，还包括所述四氢喹啉醇的水合物、溶剂化物、药用盐及药用酯。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢喹啉醇的应用方式包括但不限于以下任意一种：
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述(1)、(2)方面的应用中，所述铁死亡相关的疾病包括但不限于癌症、脑出血、肿瘤、缺血-再灌注损伤、创伤性脑损伤、帕金森氏病、植物热应激、肝肾损伤、胆道疾病、骨关节炎、急性肾损伤；优选的，所述四氢喹啉醇应用于预防、改善或治疗急性肾损伤。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述(3)方面的应用中，所述四氢喹啉醇作为一种模型药物应用于基础研究模型的制备，如体外HT-1080人纤维肉瘤细胞中铁死亡途径抑制模型，或用于抑制Erastin和RSL3诱导的细胞铁死亡。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括活性剂量的权利要求1所述的四氢喹啉醇。
7.如权利要求6所述的药物
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物应用于制备体内施用的药物制剂时，所述药物制剂应当是无菌的；所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型包括胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型；
10.权利要求1所述的四氢喹啉醇和/或权利要求6所述的药物组合物在制备应用于预防、改善或治疗急性肾损伤或相关药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用，其特征在于，所述四氢喹啉醇结构式如式(ⅰ)所示：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，还包括所述四氢喹啉醇的水合物、溶剂化物、药用盐及药用酯。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢喹啉醇的应用方式包括但不限于以下任意一种：
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述(1)、(2)方面的应用中，所述铁死亡相关的疾病包括但不限于癌症、脑出血、肿瘤、缺血-再灌注损伤、创伤性脑损伤、帕金森氏病、植物热应激、肝肾损伤、胆道疾病、骨关节炎、急性肾损伤；优选的，所述四氢喹啉醇应用于预防、改善或治疗急性肾损伤。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述(3)方面的应用中，所述四氢喹啉醇作为一种模型药物应用于基础研究模型的制备，如体外ht...
【专利技术属性】
技术研发人员：仇士东，宋元昊，牟艳玲，肖鹏，刘兆华，滕素玲，王晓波，孙立魁，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：
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