【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及泽兰林素衍生物及其在治疗溃疡性结肠炎中的应用。
技术介绍
1、溃疡性结肠炎(uc)是一种发病机制尚未清楚的一种慢性肠道疾病，是导致结肠癌的主要因素。近年来，溃疡性结肠炎在全球的发病率逐步上升。它在临床上主要表现为腹痛、腹泻、脓血等症状，少数患者患有抑郁或焦虑等精神问题，这可能与炎症介质、代谢信号、氧化应激标志物和调节剂的双向信号通路导致微生物-肠-脑轴的破坏有关。一氧化氮和促炎因子il-6的释放水平是炎症指标。目前，氨基水杨酸制剂(5-asa)主要用于溃疡性结肠炎的治疗，是轻、中度溃疡性结肠炎患者的基础治疗方法。但是随着对氨基水杨酸制剂的开发不断深入，发现大多数氨基水杨酸制剂在临床上有严重的不良反应，因此，寻找高效、安全的新型抗炎药物具有重要的研究意义和应用前景。
2、天然药物在促进健康和治疗包括炎症在内的疾病方面引起了广泛关注。此外，基于天然产物的药物发现是开发各种疾病治疗药物的主要途径。色烯是苯环和吡喃环融合的杂环体系，是天然化合物的基本结构成分，也存在于类黄酮、香豆素和生育酚中。各种天然和合成的黄酮类化合物具有重要的生物学和药理应用，如抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌。目前，泽兰林素衍生物都是通过对7-oh进行修饰而得到的。本专利技术通过对其7位羟基进行磺酰化修饰获得了系列7位磺酰化衍生物，黄酮结构是泽兰林素发挥药理作用的骨架，本专利技术在7位引入芳环(或杂芳环)磺酰基药效团，显著增强了泽兰林素的抗炎活性。希望发现具有未来治疗潜力的新化学实体，使其生物学和药理活性发生显著变化。>
技术实现思路
1、本专利技术提供一种泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于所述泽兰林素衍生物具有式i所示结构：
2、
3、其中a环选自任选被一个或多个r1取代的5-6元杂环基或6-10元芳基；所述r1选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷氧羰基。
4、本专利技术的另一实施方案提供上述式i结构的泽兰林素衍生物选自化合物1-31。
5、本专利技术的另一实施方案提供上述式i结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。尤其是在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
6、本专利技术的另一实施方案提供一种(抗炎、预防和/或治疗溃疡性结肠炎的)药物组合物，其特征在于所述药物组合物以式i结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐作为有效成分。该药物组合物还包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物还任选包括至少一种其他抗炎药物。该药物组合物的剂型选自固体制剂、液体制剂或半固体制剂，进一步优选注射剂、片剂、胶囊、冻干粉针剂、悬浮剂等。
7、本专利技术的另一实施方案提供上述药物组合物在制备抗炎药物中的应用。尤其是在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
8、本专利技术所述5-6元杂环基选自含有1-3个杂原子的5-6元杂环基，所述杂原子选自n、o、s；所述5-6元杂环基进一步优选吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三氮唑基。所述6-10元芳基选自苯基、萘基。所述c1-c6烷基是指含有1至6个碳原子的直链、支链烷基或环烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丙基。所述c1-c6烷氧基是指含有1至6个碳原子的直链、支链烷氧基或环烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基。所述c1-c6卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的含有1至6个碳原子的直链、支链烷基或环烷基，优选三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、二氟甲基、一氟甲基、六氟乙基等。所述c1-c6卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的含有1至6个碳原子的直链、支链烷氧基或环烷氧基，优选三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、六氟乙氧基等。所述c1-c6烷氧羰基是指含有1至6个碳原子的直链、支链烷氧羰基或环烷氧基羰基，优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。所述的“卤素”优选氟、氯、溴、碘等。
9、本专利技术中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“salt selection for basic drugs”,int.j.pharm.(1986),33,201–217。
10、应理解，在本专利技术范围内，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
11、与现有技术相比，本专利技术的优点在于：现有技术中公开了泽兰林素的抗炎活性(例如磷酸二酯酶抑制活性)，现有技术中鲜有对7位进行酰基化改造的构效关系研究，更没有对7位引入磺酰基改造的先例，本专利技术首次获得系列7位引入磺酰基的泽兰林素衍生物，通过药理实验证明，7位引入磺酰基获得的式i结构的衍生物可以显著提高抗炎活性，尤其是在溃疡性结肠炎模型中，显示了良好的药理活性。有望开发成新型抗炎药物。
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1.一种泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于所述泽兰林素衍生物具有式I所示结构：
2.权利要求1所述式I结构的泽兰林素衍生物，其特征在于选自化合物1-31：
3.权利要求1-2任一项所述式I结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
4.权利要求3所述的应用，其特征在于在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
5.权利要求1-2任一项所述式I结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐在制备抑制一氧化氮释放的药物中的应用。
6.权利要求1-2任一项所述式I结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐在制备抑制IL-6释放的药物中的应用。
7.一种(抗炎、预防和/或治疗溃疡性结肠炎的)药物组合物，其特征在于所述药物组合物以式I结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异
8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物还任选包括至少一种其他抗炎药物。
9.权利要求7-8任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的剂型选自固体制剂、液体制剂或半固体制剂，进一步优选注射剂、片剂、胶囊、冻干粉针剂、悬浮剂等。
10.权利要求8-9任一项所述的药物组合物在制备抗炎药物中的应用。尤其是在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于所述泽兰林素衍生物具有式i所示结构：
2.权利要求1所述式i结构的泽兰林素衍生物，其特征在于选自化合物1-31：
3.权利要求1-2任一项所述式i结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
4.权利要求3所述的应用，其特征在于在制备预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
5.权利要求1-2任一项所述式i结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐在制备抑制一氧化氮释放的药物中的应用。
6.权利要求1-2任一项所述式i结构的泽兰林素衍生物、其立体异构体、互变异...
【专利技术属性】
技术研发人员：李法辉，许光昭，胡海巍，宋伟国，李宜昌，隋一凤，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：
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