一种比索洛尔的合成工艺制造技术

一种比索洛尔的合成工艺，其技术方案为：①４－羟基苯甲醇同异丙氧基乙醇进行醚化反应，采用强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂作催化剂使醇羟基醚化反应在常温、无溶剂条件下进行；②向工序①反应的产物中加入氢氧化钠和环氧氯丙烷，使酚羟基发生醚化反应；③将工序②反应产物加入到异丙胺中，以硼氢化合物为催化剂，使反应进行生成比索洛尔。本发明专利技术使醇羟基醚化反应在常温、无溶剂条件下进行，简化了萃取、洗涤、减压蒸馏操作；以硼氢化合物为催化剂，使胺化反应在较低温度下进行；总产率提高到５０％以上；适合进行工业化生产。本发明专利技术工艺过程用到的溶剂经蒸馏回收后可循环使用；固体酸树脂催化剂可回收重复使用；产率高，产品纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高纯度比索洛尔可实现工业化的合成工艺。
技术介绍
比索洛尔药物是一个具心脏高度选择性β 1-受体阻滞剂，临床用于治疗高血压、 心绞痛和心律失常等。比索洛尔药物是德国Ε. Merk公司于1978年研究开发的，比索洛尔 的合成工艺专利主要是(ΒΕ859425 ；US4258062)。随后，日本医药科学院在提高比索洛尔合 成过程中醚化产品的收率和减少副反应的研究中取得了进展。目前，国内外专利介绍的比索洛尔的合成过程基本如下由4-羟基苯甲醇为起始 原料，在高温、有机溶剂、质子酸或路易氏酸作催化剂的条件下发生醇羟基醚化反应；再与 环氧氯丙烷发生酚羟基醚化反应；最后进行胺化反应制得。该工艺的缺点为反应温度要 求高；中间产品需反复萃取、洗涤以及高真空条件下的减压蒸馏操作；产品纯度低(40%以 下)，产率低(30%以下)，不适合进行工业放大。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种可实现工业化的高纯度比索洛尔的 合成工艺，该工艺反应条件易实现，后处理操作简便，产率高，产品纯度高。本专利技术的技术方案是以4-羟基苯甲醇或苯基缩水甘油醚为起始原材料，采用强 酸型树脂取代质子酸或路易氏酸作催化剂，使醇羟基醚化反应在常温、无溶剂条件下进行； 酚羟基醚化反应在水/油两相体系内进行，时间缩短到1-2小时，且简化了萃取、洗涤、减压 蒸馏操作；以硼氢化合物为催化剂，使胺化反应在较低温度下进行；总产率提高到50%以 上；适合进行工业化生产。化学反应式一、以4-羟基苯甲醇为起始原材料 1)4-羟基苯甲醇同异丙氧基乙醇进行醚化反应，不采用传统的质子酸或路易氏 酸作催化剂，而是采用一种强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂使反应在常温下即可完成，反 应过程无需在有机溶剂中进行，树脂可回收经简单的酸化处理后重复使用，反应的产率为 95%，由于反应过程中未引入其它化学物质，产品无需处理可直接用于下步反应。2)向第一步反应的产物中加入氢氧化钠和环氧氯丙烷，使酚羟基发生醚化反应； 该步反应在60°C左右进行，时间仅需1-3小时。为确保最终产品的纯度，可采用1次减压蒸 馏提纯该步反应的产物。3)将第二步的反应产物加入到异丙胺中，生成目标产物；选择硼氢化合物硼氢化 钠为催化剂，使反应在20°C以下进行，而非原工艺要求的在较高温度下进行，避免了较低沸 点的异丙胺在较高温度下的挥发。为确保产品质量，我们选择了氧化铝填装柱来提纯产品， 使产品纯度满足技术指标要求。本专利技术的特征还在于工序1)中，将6 IOL异丙氧基乙醇加入反应釜中，降至 O 5°C，加入600 800g强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，分批加入4-羟基苯甲醇600 800g，在O 5°C反应1 3小时，然后升温至15 30°C，继续反应4 6小时；过滤(回 收树脂)，滤液经碳酸钾碱化后，减压蒸馏，回收过量的4-羟基苯甲醇，残余物溶于4L甲苯 中，用蒸馏水洗涤两次后，直接用于下步反应。本专利技术所说的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂催化剂，为天津波鸿树脂科技有限 公司生产的大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂DOOl型、大孔强酸性苯乙烯系阳离子交 换树脂DOOl-CC型或大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂D61型催化剂。本专利技术的特征还在于工序2)中，向工序1)反应得到的甲苯溶液中加入200 300g氢氧化钠配制的水溶液(即将200 300g氢氧化钠加入到IOOOg水中配制成氢氧 化钠水溶液)，加入2000 3000g环氧氯丙烷，在60 65°C反应1 3小时，降至室温，静4置分层，取上层甲苯溶液，加入200 300g氢氧化钠，减压蒸馏(回收甲苯)得到油状物， 油状物在抽真空下，收集160 200°C下的馏分。本专利技术的特征还在于工序3)中，在1300g馏分中加入2000 3000g乙醇，冷却 至20°C以下，加入10 20g硼氢化钠，搅拌反应Ih ；将得到的混合液加入到500 700g的 异丙胺中，在15 20°C搅拌反应4 6小时，再回流反应2 4小时，减压蒸馏，回收异丙 胺和乙醇，将得到的残留物与2000ml氯仿一起过中性氧化铝柱，蒸除氯仿(回收)得到高 纯度比索洛尔。与现有技术相比，采用强酸型树脂取代质子酸或路易氏酸作催化剂，使醇羟基醚 化反应在常温、无溶剂条件下进行；且简化了萃取、洗涤、减压蒸馏操作；以硼氢化合物为 催化剂，使胺化反应在较低温度下进行；总产率提高到50%以上。本专利技术工艺过程用到的 溶剂经蒸馏回收后可循环使用，基本没有废液和废气产生，不会产生环境污染；反应过程中 使用的固体酸树脂催化剂可回收经简单的酸化处理后重复使用，使用的4-羟基苯甲醇及 溶剂经蒸馏回收后无需处理可循环使用；后处理过程避免了反复的萃取、洗涤以及减压蒸 馏操作；产率高，产品纯度高；易于实现工业放大。附图说明图1为实施例1的产物比索洛尔液相色谱图。图2为实施例2的产物比索洛尔液相色谱图。图3为实施例3的产物比索洛尔液相色谱图。具体实施例方式实施例1(1)醇羟基醚化将6L异丙氧基乙醇加入IOL反应釜中，降至0°C，加入600g大孔强酸性苯乙烯系 阳离子交换树脂DOOl型催化剂，分批加入4-羟基苯甲醇700g，在0°C反应2h，然后升温至 30°C，继续反应5h。过滤(回收树脂)，滤液经少量碳酸钾碱化后，减压蒸馏(回收过量的 4-羟基苯甲醇)，残余物溶于4L甲苯中，用蒸馏水洗涤两次后，直接用于下步反应。(2)酚羟基醚化向上步反应得到的甲苯溶液中加入220g氢氧化钠的水溶液(即将220g氢氧化 钠加入到IOOOg水中配制成的水溶液)，加入2600g环氧氯丙烷，在65°C反应lh，降至室温， 静置分层，取上层甲苯溶液，加入220g氢氧化钠，减压蒸馏(回收甲苯)得到油状物，油状 物在0. 5mmHg的高真空下，收集160 200°C下的馏分。(3)胺化将1300g工序2收集的160 200°C馏分加入到2600g乙醇，冷却至20°C以下，加 入13g硼氢化钠，搅拌反应Ih ；将得到的混合液加入到600g的异丙胺中，在15 20°C搅 拌反应3h，再回流反应2h。减压蒸馏(回收异丙胺和乙醇)，将得到的残留物与2000ml氯 仿一起过中性氧化铝柱，蒸除氯仿(回收)得到高纯度比索洛尔。总产率在52%，纯度为 79. 69%，如图1所示，共出现4个单峰，前面三个为杂质峰，在2. 788分钟出现比索洛尔的 液相峰。根据图1测定液相峰面积，结果如下表所示处理通道PDA 210. 0纳米 实施例2(1)醇羟基醚化将8L异丙氧基乙醇加入IOL反应釜中，降至0°C，加入800g大孔强酸性苯乙烯系 阳离子交换树脂D001-CC型催化剂，分批加入4-羟基苯甲醇800g，在0°C反应2h，然后升温 至30°C，继续反应5h。过滤(回收树脂)，滤液经少量碳酸钾碱化后，减压蒸馏(回收过量 的4-羟基苯甲醇)，残余物溶于4L甲苯中，用蒸馏水洗涤两次后，直接用于下步反应。(2)酚羟基醚化向上步反应得到的甲苯溶液中加入220g氢氧化钠的水溶液(即将220g氢氧化 钠加入到IOOOg水中配制成的水溶液)，加入3000g环氧氯丙烷，在65°C反应lh，降至室温， 静置分层，取上层甲苯溶液，加入220g氢氧化钠，减压蒸馏(回收甲苯)得到油状物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种比索洛尔的合成工艺，其特征在于：包括以下工序：①、４－羟基苯甲醇同异丙氧基乙醇进行醚化反应，采用强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂作催化剂使醇羟基醚化反应在常温、无溶剂条件下进行；②、向工序①反应的产物中加入氢氧化钠和环氧氯丙烷，使酚羟基发生醚化反应；③、将工序②反应产物加入到异丙胺中，以硼氢化合物为催化剂，使反应进行生成比索洛尔。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张综利，
申请(专利权)人：张综利，
类型：发明
国别省市：42