一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物及在医药领域的应用制造技术

技术编号：40148624 阅读：6 留言：0更新日期：2024-01-24 00:54

本发明专利技术涉及一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物，其特征在于所述光敏剂5,10,15,20‑四（取代）苯基四苯并卟吩衍生物(I)和(II)，和5‑（取代）苯基‑10,15,20‑三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物(III)：本发明专利技术涉及光敏药物与光动力疗法领域，尤其是一类新的中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物（化合物I、II、III），研究表明该类新化合物结构单一且稳定、制备工艺较为简便、对人食管癌细胞均有不同程度的光动力抑制作用、皮肤光毒性低、在450‑750 nm之间有显著多波长吸收，具有发展为肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力药物前景。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于光敏药物与光动力疗法领域，特别涉及一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物及其在医药领域的应用。

技术介绍

1、光动力疗法是指处于基态的光敏剂接受相应波长的光源照射时，吸收光子能量，从基态变成单重激发态。处于单重激发态的光敏剂很不稳定，会迅速经过物理退激或化学退激释放能量而返回基态，产生活性氧自由基杀死肿瘤细胞（ j. photoch. photobio. b., 1990, 6, 343）并破坏照射区域血管，阻断肿瘤细胞营养和氧供给（ jpn. j. cancer res. 2000, 91, 560）。

2、光敏剂是影响光动力治疗效能最为关键的因素。光敏素ⅱ为第一个上市的光敏剂，已获多国政府的药监部门批准应用于临床，疗效显著，它是由多种血卟啉衍生物组成的混合物, 在体内滞留的时间长，避光时间需4周以上，限制了临床应用。维替泊芬为苯并卟吩单酸衍生物，最大吸收波长较为689 nm，穿透组织的能力约为光敏素ⅱ的两倍，但其含有同分异构体，难以制备与分离纯化，影响其在光动力疗法中的应用。替莫泊芬属于二氢卟吩类衍生物，最大吸收波长为652 nm, 但其结构不稳定，需要在-20 oc保存。艾拉（5-氨基酮戊酸盐酸盐）在细胞内可以转化为原卟啉（ix）而起到光敏作用，但艾拉容易吸潮，不易存储。本团队研制的血卟啉单甲醚（海姆泊芬）是一对异构体的混合物，光敏周期短，但化合物不够稳定，在600

3、neya等合成了卟吩(化合物a)，其主要吸收波长在450-500 nm，作为光敏剂需要进一步改善（ j. heterocyclic chem., 1993, 30, 549）。vicente等合成了四苯并卟吩（化合物b），其结构特征是在卟吩的四个吡咯的β位并入四个苯环，该化合物在630-700 nm有较强的吸收光谱，与卟吩相比发生了明显红移，但因其结构规整，容易发生自聚集（自组装），溶解性差（ tetrahedron lett., 1997, 38, 3639）；vinogradov等制备了5,10,15,20-四苯基四苯并卟吩（化合物c）, 只对其进行了简单的光学测试，并未进行进一步的光动力作用研究（us 6362175）。florian等制备了5,10,15,20-四[4-羧基苯基]四苯并卟吩(化合物d)，该化合物仅被作为中间体用于合成含有氨基的产物，并未对该化合物d进行光动力性能的评价( bioorg. med. chem. 2009, 17, 7647)。ruppel等制备了5,10,15,20-四[4-取代基苯基]四苯并卟吩(化合物e)，将其用于材料领域研究，该化合物含有酚羟基，结构不稳定( chem. eur. j. 2020, 26, 3287)。giraud等制备了5-[(4-羧基)苯基]-10,15,20-三苯基四苯并卟吩 (化合物f)，未对其光动力性能进行评价 ( heterocycles 2003, 61, 417)。

4、

5、基于此，我们对化合物d、e和f进行了研究，发现d化合物极性太大、亲水性太强、光动力抗肿瘤活性低；化合物e结构不稳定；化合物f光动力抗肿瘤活性低。为克服化合物d、e和f的缺点，我们分别以化合物d、e和f为先导化合物，对其进行了结构修饰与改造，制备了三个系列新的中介位苯环上含取代基的四苯并卟吩衍生物（i、ii、iii）。

6、研究表明：经改造后的新的系列i化合物对人食管癌细胞均有光动力抑制作用，且显著优于对照化合物d；新的系列ii化合物稳定性好，对人食管癌细胞均有光动力抑制作用且显著优于对照化合物e；新的系列iii化合物对人食管癌细胞均有光动力抑制作用，且显著优于对照化合物f。新化合物的皮肤光毒性低于光敏素ii处理组和对照化合物d、e和f处理组。与上市药物相比，新化合物结构单一且稳定、制备工艺较为简便，在450-760 nm之间有显著的多波长吸收，可用于不同体积或不同深度的肿瘤的治疗，从而实现治疗的个性化与精准化。因此，新研制的化合物具有发展为肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力药物前景。

技术实现思路

1、为克服现有光敏药物或光敏剂中存在的不同缺点，如组成复杂、结构不够稳定、制备困难、成本较高、在红光区吸收弱、有皮肤光毒作用等，本专利技术分别以化合物d、e和f为先导化合物，对其进行了结构修饰与改造，制备了三个系列新的中介位苯环上含取代基的四苯并卟吩衍生物（化合物系列 i、系列ii、系列iii）。研究表明这些新化合物结构单一且稳定、制备工艺较为简便、溶解性好、在450-750 nm之间有显著多波长吸收、光动力活性高、皮肤光毒作用弱。

2、本专利技术概述如下：

3、一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物，其特征在于所述光敏剂5,10,15,20-四（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (i) 、 (ii) 和5-（取代）苯基-10,15,20-三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (iii)：

4、

5、其中：

6、m为2h、ni、cu、zn、pd、pt；

7、x、y和z相同或不同且独立地为ch2、c=o、o、nh、c(ch3)2；

8、r1为极性基团，r3和r4相同或不同且至少有一个含有极性基团, 极性基团如：羧基、羟基或氨基、烷基羧酸、烷基醇、含n或o原子的烷基醇或烷基羧酸、含羰基的烷基醇或烷基羧酸、含酰胺键的烷基醇或烷基羧酸，或同时含有羰基和酰胺键的烷基羧酸；

9、非极性基团为：氢、烷基、含n或o原子的烷基、含羰基的烷基、或含酰胺键的烷基；

10、r2为h、(ch2)nme、o(ch2)nme、f、cl、br、i、cf3、n = 0- 6；

11、r5为h、(ch2)nme、o(ch2)nme、f、cl、br、i、cf3、n = 0- 6。

12、式(i - iii)中：

13、极性基团为：-(ch2)mcooh, -(ch2)mch(ch3)cooh, -(ch2)moh, -(ch2)mch(ch3)oh,-(ch2)m(och2ch2)poh, -(ch2)mc6h4oh, -(ch2)mn[(ch2)ncooh]2, -(ch2)mn[(ch2)qoh]2, -(ch2)mo(ch2)ncooh, -(ch2)mo(ch2)qoh, -(ch2)mco(ch2)ncooh, -(本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物，其特征在于所述光敏剂5,10,15,20-四（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (I) 和 (II)，和5-（取代）苯基-10,15,20-三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (III)：

2.根据权利要求1所述的中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物I、II和III,其中：

3.根据权利要求1所述的一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物(I) 和 (II)，其特征在于该类化合物包括如下代表性化合物：

4.根据权利要求1所述的一类5-（取代）苯基-10,15,20-三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (III)，其特征在于该类化合物包括如下代表性化合物：

5.根据权利要求1所述的一类5,10,15,20-四（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (I) 和(II)和5-（取代）苯基-10,15,20-三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (III) ，具有显著的光动力活性，可作为治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力药物，以及作为光电材料与试剂。

【技术特征摘要】

1.一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物，其特征在于所述光敏剂5,10,15,20-四（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (i) 和 (ii)，和5-（取代）苯基-10,15,20-三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (iii)：

2.根据权利要求1所述的中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物i、ii和iii,其中：

3.根据权利要求1所述的一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物(i) 和 (ii)，其特征在于该类化合物包括如下代表性化合物：

4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志龙，江颖，严懿嘉，梁宏玉，糜乐，李慢一，苗静，张梦瑶，
申请(专利权)人：上海先辉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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