一类新型含吡咯的稠环共轭化合物及其在医药与材料领域的应用制造技术

一类新型含吡咯的稠环共轭化合物及其在医药与材料领域的应用，其特征是具有下述结构（I）和（II）本发明专利技术涉及光敏药物与光动力疗法领域，尤其是涉及新型噻吩并[3,2

【技术实现步骤摘要】
一类新型含吡咯的稠环共轭化合物及其在医药与材料领域的应用


[0001]本专利技术涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体涉及一类结构稳定、不易聚集、亲水性好、在近红外区吸收强、摩尔吸光系数高、光动力效果好的新型含吡咯的稠环共轭化合物及其在医药与材料的应用。

技术介绍

[0002]光动力疗法的作用原理是光敏剂(光敏药物)被靶细胞吸收后，在一定波长激光照射下，从基态(S0)跃迁到激发态(S1)，通过系间串跃进一步跃迁到三线态激发态(T1)，处于三线态的光敏剂与周围分子发生反应(主要有type I型和type II型)，产生高氧化活性的自由基，杀伤靶细胞(J.Photochem.Photobiol.B.,1990,6,343
‑
347)；并破坏照射区域血管，阻断靶细胞营养和氧供给(Jpn.J.CancerRes.,2000,91(5):560
‑
565)；同时激发机体免疫调节，从而达到治疗的效果(Lasers Opthalmol.,2003,183
‑
195)。这种疗法是继传统的外科手术治疗、化学疗法、放射疗法后，一个正在蓬勃兴起的治疗新技术，对于肿瘤、视网膜黄斑变性、鲜红斑痣等疾病的诊断和治疗极具前景。
[0003]氟硼二吡咯(BODIPY)是一类荧光染料。最经典的BODIPY染料分子(化合物1)的最大吸收波长在400
‑
500nm之间，因其吸收和发射波长较短，会产生背景干扰，限制了其作为荧光探针在生物医学领域中的应用(J.Am.Chem.Soc.,2005,127(35):12162
‑
12163)。为了增大BODIPY类染料分子的紫外
‑
可见光吸收波长和发射波长，Vicente等在吡咯环的β位引入苯环，增大共轭体系，制备了β位稠合苯环的BODIPY衍生物(化合物2)，该分子的最大吸收波长和发射波长分别为630nm和650nm，具有很强的细胞荧光成像性能，但没有光动力活性(Chem.Eur.J.,2012,18,3893
‑
3905)。为了解决BODIPY类分子易聚集、溶解性差的缺点，Zhuo Chen等在氟硼吡咯的3位和5位通过铃木偶联反应联接苯基，制备了BODIPY衍生物(化合物3)，在一定程度上改善了分子易聚集的缺点，但该化合物的最大吸收波长位于590nm，限制了其在生物领域的应用(ACS Catalysis,2021,11(12):7401
‑
7410)。Akkaya等制备了3、5位苯乙烯基共轭的氟硼二吡咯BODIPY衍生物(化合物4)，该分子的最大吸收波长为646nm，最大发射波长为660nm，由于稳定性差，不具有用作光动力治疗药物的前景(J.Porphyr.Phthalocya.,2017,21(7/8)：523
‑
531)。Miao Wei等为了增加共轭体系及提高BODIPY的稳定性，引入四氢奈环制备了BODIPY衍生物(化合物5)，该分子的最大吸收波长位于660nm，且具有较强的荧光量子产率，可应用于荧光染料方面研究(J.Org.Chem.,2019,84,9693
‑
9704)。为了减少BODIPY分子的扭转程度，且保持分子一定的刚性和足够多的修饰位点，Suzuki等通过在氟硼吡咯2、3和5、6位引入呋喃环制备了BODIPY衍生物(化合物6)，该类化合物最大吸收波长位于590nm，具有较高的摩尔吸收系数和较强的荧光量子产率，因此在生物荧光成像方面具有较好的应用价值，但由于该类化合物不具备产生单线态氧的能力，无法在光动力治疗领域得到应用(J.Fluoresc.,2013,23(5):1007
‑
1018)。
[0004]为了提升BODIPY分子的单线态氧产率，使其在光动力领域发挥作用，有学者对该
类化合物开展了初步研究。Samuel等通过引入噻吩并吡咯环制备了噻吩稠环BODIPY衍生物(化合物7)，该分子的最大吸收波长为610nm，且具有一定的单线态氧生成能力，但未对其进行相关的体外和体内药理研究(J.Mater.Chem.B.,2018,6(5):753
‑
762)。Jiong Chen等引入了苯并噻吩环制备了稠环BODIPY衍生物(化合物8)，其最大吸收波长为650nm，具有较好的稳定性，但其单线态氧生成能力弱，相关的体外和体内药理研究也未见开展(J.Org.Chem.,2000,65(10):2900
‑
2906)。Lu等在BODIPY分子的2、3位和5、6位引入双噻吩环，制备了噻吩并[3,2
‑
b]噻吩
‑
三氟甲基BODIPY衍生物(化合物9)，其最大吸收波长位于645nm，有较好的单线态氧产率，也未见其体外和体内药理研究报道，此外该分子亲水性很差，无法成为光敏剂的候选药物分子(Org.Biomol.Chem.,2019,17,3617
‑
3622)。
[0005][0006]目前氟硼二吡咯化合物用于光动力疗法的主要缺点在于：
[0007](a)最大吸收波长未能完全达到光动力的“治疗窗口”，没有足够强的穿透能力，难以达到理想的光动力治疗效果；
[0008](b)强的刚性平面容易导致分子间的聚集，不利于单线态氧的产生；
[0009](c)缺乏极性基团(如：羧基，醇或氨基)导致水溶性较差，成药性弱。
[0010]基于当前BODIPY光敏剂存在的诸多缺点，我们在化合物9的基础上，进行了深入的结构改造与优化，设计并制备了中介位含苯基的新型噻吩并[3,2
‑
b]噻吩稠环BODIPY类衍生物。由于噻吩并[3,2
‑
b]噻吩环的引入，BODIPY母环的共轭系统得以扩展，使得该类化合
物最大吸收波长区域红移至660
‑
730nm；在中介位引入苯环，与母环平面在空间结构上形成一定的扭转角度，从而防止了分子间产生聚集；在苯环周边引入亲水性基团，显著改善了化合物的成药性。研究表明，与对照化合物9相比，本团队设计合成的光敏剂具有光动力活性更高、结构更稳定、亲水性好、不易聚集等优点，可发展为肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力治疗药物。
[0011]此外，由于该类化合物具有在近红外区吸收强、较高的摩尔吸光系数、良好的荧光量子产率、光稳定性好等性质，可作为荧光试剂应用于荧光探针、细胞成像与示踪、蛋白质与DNA标记、近红外荧光成像、或者光电材料等领域。

技术实现思路

[0012]为克服现有光敏药物中存在的结构不够稳定、易聚集、水溶性差、在近红外区吸收弱，光动力效果差等缺点，本专利技术采用全合成的方法制备了噻吩并[3,2
‑
b]噻吩稠环BODIPY衍生物，并在化合物的周边引入了极性基团和卤原子，在付出大量创造性劳动后得到了新型噻吩并[3,2
‑
b]噻吩稠环BODIPY衍生物，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类新型含吡咯的稠环共轭化合物及其在医药与材料领域的应用，其特征是具有下述结构(I)和(II)：其中：X为H，Cl，Br或I；R1、R2、R3相同或者不同，且独立地为
‑
H,
‑
F,
‑
Cl,
‑
Br,
‑
I,
‑
OH,
‑
O(CH2)
m
CH3,
‑
(CH2)
m
CH3,
‑
(CH2)
m
(CH3)3,
‑
(CH2)
m
CH(CH3)2,
‑
(CH2)
m
COOH,
‑
(CH2)
m
CH(CH3)COOH,
‑
(CH2)
m
OH,
‑
(CH2)
m
CH(CH3)OH,
‑
(CH2)
m
C6H4OH,
‑
(CH2)
m
N[(CH2)
n
COOH]2,
‑
(CH2)
m
N[(CH2)
p
OH]2,
‑
(CH2)
m
O(CH2)
n
COOH,
‑
(CH2)
m
O(CH2)
n
OH,
‑
(CH2)
m
(OCH2CH2)
p
OH,
‑
(CH2)
m
CO(CH2)
n
COOH,
‑
(CH2)
m
CO(CH2)
n
OH或氨基酸衍生物，m＝0
‑
7,n＝1
‑
7,p＝1
‑
3；R4为X＝O,S,Se；R5为极性基团或者非极性基团，其中：非极性基团为
‑
H,
‑
F,
‑
Cl,
‑
Br,
‑
I,
‑
(CH2)
m
CH3,
‑
(CH2)
m
CH(CH3)2,
‑
(CH2)
m
C(CH3)3,
‑
(CH2)
m
N[(CH2)
m
CH3]2,
‑
(CH2)
m
O(CH2)
m
CH3,
‑
(CH2)
m
O(CH2)
m
CH(CH3)2,
‑
(CH2)
m
O(CH2)
m
C(CH3)3,
‑
(CH2)
m
(OCH2CH2)
p
CH3,
‑
(CH2)
m
CO(CH2)
m
CH3,
‑
(CH2)
m
CO(CH2)
m
CH(CH3)2,
‑
(CH2)
m
CO(CH2)
m
C(CH3)3,
‑
(CH2)
m
CONH(CH2)
n
CH3,
‑
(CH2)
m
CONH(CH2)
n
CH(CH3)2或
‑
(CH2)
m
CONH(CH2)
n
C(CH3)3,m＝0
‑
7,n＝1
‑
7,p＝1
‑
3；极性基团为
‑
(CH2)
m
COOH,
‑
(CH2)
m
CH(CH3)COOH,
‑
(CH2)
m
OH,
‑
(CH2)
m
CH(CH3)OH,
‑
(CH2)
m
C6H4OH,
‑
(CH2)
m
N[(CH2)
n
COOH]2,
‑
(CH2)
m
N[(CH2)
n
OH]2,
‑
(CH2)
m
O(CH2)
n
COOH,
‑
(CH2)
m
O(CH2)
n
OH,
‑
(CH2)
m
(OCH2CH2)
p
OH,
‑
(CH2)
m
CO(CH2)
n
COOH,
‑
(CH2)
m
CO(CH2)
n
OH或氨基酸衍生物，m＝0
‑
7,n＝1
‑
7,p＝1
‑
3。2.根据权利要求1中提及的氨基酸衍生物，其中氨基酸衍生物为：
‑
(CH2)
m
CONH(CH2)
n
COOH,
‑
(CH2)
m
CONHCH(CH3)COOH,
‑
(CH2)
m
CONH(CH2)
n
CO(CH2)
p
COOH,
‑
(CH2)
m
CONHCH[CH(CH3)2]COOH,
‑
(CH2)
m
CONHCH[CH2CH(CH3)2]COOH,
‑
(CH2)
m
CONHCH[CH(CH3)CH2CH3]COOH,
‑
(CH2)
m
CONHCH(CH2C6H5)COOH,
‑
(CH2)
m
CON[(CH2)
n
COOH]2,
‑
(CH2)
m
CONHCH(COOH)CH2COOH,m＝0
‑
7,n＝1
‑
7,p＝1
‑
5。3.根据权利要求1所述的一类新型含吡咯的稠环共轭化合物(I)，其特征在于该类化合物中包括如下化合物：
2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I1)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I2)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧甲基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I3)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧甲氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I4)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I5)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧丙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I6)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I7)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I8)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧甲基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I9)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧甲氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
10
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
11
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧丙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
12
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3,5
‑
二羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
13
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3,5
‑
二羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
14
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3,5
‑
二羟乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
15
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
甲氧基
‑5‑
羟乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
16
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[3
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(2
‑
氧代
‑4‑
羧基)丁氨基)甲酰基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
17
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[4
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(2
‑
氧代
‑4‑
羧基)丁氨基)甲酰基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
18
)；2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[3
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(N,N
‑
二羧甲基)亚氨基)乙基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
19
)；
2,3；5,6
‑
二[噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[4
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(N,N
‑
二羧甲基)亚氨基)乙基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
20
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
21
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
氯
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
22
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
碘
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
23
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
24
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧甲基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
25
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧甲氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
26
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
27
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(4
‑
羧丙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
28
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
29
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
30
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧甲基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
31
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧甲氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
32
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
33
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
羧丙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
34
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3,5
‑
二羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
35
)2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3,5
‑
二羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
36
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3,5
‑
二羟乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
37
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[(3
‑
甲氧基
‑5‑
羟乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
38
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[3
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(2
‑
氧代
‑4‑
羧基)
丁氨基)甲酰基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
39
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[4
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(2
‑
氧代
‑4‑
羧基)丁氨基)甲酰基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
40
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[3
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(N,N
‑
二羧甲基)亚氨基)乙基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
41
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑8‑
[4
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(N,N
‑
二羧甲基)亚氨基)乙基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
42
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(4
‑
羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
43
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(4
‑
羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
44
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(4
‑
羧甲基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
45
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(4
‑
羧甲氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
46
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(4
‑
羧乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
47
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(4
‑
羧丙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
48
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3
‑
羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
49
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3
‑
羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
50
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3
‑
羧甲基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
51
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3
‑
羧甲氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
52
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3
‑
羧乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
53
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3
‑
羧丙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
54
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3,5
‑
二羧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
55
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3,5
‑
二羟基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
56
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3,5
‑
二羟乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
57
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[(3
‑
甲氧基
‑5‑
羟乙氧基)苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
58
)；
2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[3
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(2
‑
氧代
‑4‑
羧基)丁氨基)甲酰基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
59
)；2,3；5,6
‑
二[2
‑
溴
‑
噻吩[3,2
‑
b]噻吩]
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
溴
‑8‑
[4
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(2
‑
氧代
‑4‑
羧基)丁氨基)甲酰基苯基]
‑4‑
硼
‑
3a,4a
‑
二氮杂
‑
s
‑
茚并四烯(I
60

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志龙，曹宁，江颖，严懿嘉，鲍蕾蕾，邱彦，金辉，吴晓锋，阮继武，可敢，梅金纳，特妮孔，山妮妮，首辛吴，刘世芳，张洪涛，吴丹，
申请(专利权)人：上海先辉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：