一类新型血卟啉单氟代烷基双醚与氟代苯基烷基双醚衍生物及其在医药领域的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类新型血卟啉单氟代烷基双醚(I)与氟代苯基烷基双醚衍生物(II)及其在医药领域的应用，该类化合物具有下述结构：

【技术实现步骤摘要】
一类新型血卟啉单氟代烷基双醚与氟代苯基烷基双醚衍生物及其在医药领域的应用
本专利技术涉及到光敏药物与光动力疗法，具体涉及一类新型血卟啉单氟代烷基双醚与氟代苯基烷基双醚衍生物及其在医药领域的应用。
技术介绍
光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)作为治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的新方法(Chem.Rev.2019,119,797-828)，已经在临床治疗中取得了令人瞩目的成就，其机理是光敏剂进入机体后，随血液循环选择性地聚集于靶组织，然后用一定波长的激光照射到靶组织，产生活性氧(如单线态氧)作用于靶细胞，引起细胞代谢紊乱，从而杀伤靶细胞。在光动力治疗中，光敏药物(也称光敏剂或光动力药物)作为能量的载体、反应的桥梁起着决定性的作用。目前最常用的光敏剂是1993年在加拿大批准治疗膀胱癌的光敏素II(PhotofrinII)，该药物是由多个化合物组成的混合物，制备过程中各成分的含量较难控制，有些成分在皮肤中滞留时间长，需避光4周以上，病人难以耐受(国外医药-合成药、生化药、制剂分册,1998,19(1)：32-34；世界临床药物,2018,39(4)：285-288)，因此限制了光动力技术在医学上的应用。为了克服光敏素II组成成分复杂、有较强皮肤光毒作用的缺点，本团队许德余、张浩等早期研发了血卟啉单甲醚(中国医药工业杂志,1989,20(2)：60-63)，也称海姆泊芬(HMME，Hemoporfin)，它具有化合物成分明确、给药后避光期短等明显优点，成为全国首个治疗鲜红斑痣的光敏药物(中国激光医学杂志,2018,27(1)：01-05)，但血卟啉单甲醚仍存在组成成分为一对异构体、结构不是很稳定的缺点。氟的范德华半径接近氢离子，可完美代替氢；此外，氟还可以增加药物疏水性，使之更亲脂，提高生物利用度。由于氟电负性大，吸引电子能力强，可增强药物和靶点作用力；且相对于其他卤素原子，氟与碳原子结合更牢固，键能更高，可提高药物的代谢稳定性。随着第一个含氟药物(5-氟尿嘧啶)成功开发，氟取代策略逐渐成为了药物研发的重要策略之一。福田容三、大谷卓三等人在专利(JP19860088799)中报道了血卟啉多氟取代或者全氟取代烷基醚衍生物，但该专利并没有报道这些化合物的药理活性。我们制备了该专利中的代表性化合物3,8-二(1-(2,2-二氟乙氧基)乙基)次卟啉(式1)和3,8-二(1-(3,3,3-三氟丙氧基)乙基)次卟啉(式2)，并对其结构进行改造，制备了3,8-二(1-(2-氟乙氧基)乙基)次卟啉(I1)与3,8-二(1-(3-氟丙氧基)乙基)次卟啉(I2)，药理活性实验结果表明，血卟啉单氟取代烷基双醚衍生物比相同烷基长度的血卟啉多氟取代或者全氟取代烷基双醚衍生物的光动力抗肿瘤效果好。据此，我们设计并制备了一类新的结构稳定、皮肤光毒副作用弱、工艺简单易行的血卟啉单氟代烷基双醚衍生物。另外，在本团队研发的血卟啉单甲醚以及娄达军与许德余等研发血卟啉醚类衍生物(专利CN1113914A)的基础上，我们在血卟啉烷基醚衍生物的烷基末端引入了氟代苯基，设计并制备了一类结构新颖、制备工艺简单的血卟啉氟代苯基烷基双醚衍生物。药理活性实验结果表明，血卟啉氟代苯基烷基双醚衍生物的光动力抗肿瘤效果比本团队早期研发的血卟啉醚类衍生物好。
技术实现思路
为了克服光敏素II或血卟啉单甲醚等现有光敏药物存在的某些缺点，如组分复杂、稳定性较差、皮肤光毒时间较长等，本专利技术设计合成了新的血卟啉单氟代烷基双醚衍生物、血卟啉单氟或双氟代苯基烷基双醚衍生物。研究表明氟原子的引入提高了化合物的单线态氧产率，改善了血卟啉醚类衍生物在肿瘤组织中的吸收、分布与代谢，光动力治疗效果得以加强；新化合物结构稳定、皮肤光毒副作用弱、制备工艺简单易行。在付出大量创造性劳动后合成了新的血卟啉单氟代烷基双醚衍生物与氟代苯基烷基双醚醚衍生物，完成了本专利技术。本专利技术涉及一类血卟啉单氟代烷基双醚与血卟啉氟代苯基烷基双醚衍生物及其应用。本专利技术概述如下：一类血卟啉单氟代烷基双醚衍生物具有下述结构(I)：其中，R为H或M，M主要是锂、钠、钾离子，且优先选择钠和钾离子；n1为1-8的整数。一类血卟啉单氟或双氟代苯基烷基双醚衍生物具有下述结构(II)：其中，R为H或M，M主要是锂、钠、钾离子，且优先选择钠和钾离子；R1、R2、R3、R4、R5各自独立的选自为氢、氟，n2为0-4的整数；当苯环上只有一个氟原子取代：R1为F时，R2、R3、R4、R5为H；R2为F时，R1、R3、R4、R5为H；R3为F时，R1、R2、R4、R5为H；当苯环上有两个氟原子取代：R1、R2为F时，R3、R4、R5为H；R1、R3为F时，R2、R4、R5为H；R1、R4为F时，R2、R3、R5为H；R1、R5为F时，R2、R3、R4为H；R2、R3为F时，R1、R4、R5为H；R2、R4为F时，R1、R3、R5为H。本专利技术所述的血卟啉单氟代烷基双醚衍生物(式I)，该类化合物包括：3,8-二(1-(2-氟乙氧基)乙基)次卟啉(I1)；3,8-二(1-(3-氟丙氧基)乙基)次卟啉(I2)；3,8-二(1-(4-氟丁氧基)乙基)次卟啉(I3)；3,8-二(1-(5-氟戊氧基)乙基)次卟啉(I4)；3,8-二(1-(6-氟己氧基)乙基)次卟啉(I5)；3,8-二(1-(7-氟庚氧基)乙基)次卟啉(I6)；3,8-二(1-(4-氟丁氧基)乙基)次卟啉二钠盐(I7)；3,8-二(1-(4-氟丁氧基)乙基)次卟啉二钾盐(I8)；3,8-二(1-(5-氟戊氧基)乙基)次卟啉二钠盐(I9)；3,8-二(1-(5-氟戊氧基)乙基)次卟啉二钾盐(I10)；3,8-二(1-(6-氟己氧基)乙基)次卟啉二钠盐(I11)；3,8-二(1-(6-氟己氧基)乙基)次卟啉二钾盐(I12)。本专利技术所述的血卟啉单氟或双氟代苯基烷基双醚衍生物(式II)，该类化合物包括：3,8-二(1-(2-氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II1)；3,8-二(1-(3-氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II2)；3,8-二(1-(4-氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II3)；3,8-二[1-(2-(2-氟苯基)乙氧基)乙基]次卟啉(II4)；3,8-二[1-(2-(3-氟苯基)乙氧基)乙基]次卟啉(II5)；3,8-二[1-(2-(4-氟苯基)乙氧基)乙基]次卟啉(II6)；3,8-二[1-(3-(2-氟苯基)丙氧基)乙基]次卟啉(II7)；3,8-二[1-(3-(3-氟苯基)丙氧基)乙基]次卟啉(II8)；3,8-二[1-(3-(4-氟苯基)丙氧基)乙基]次卟啉(II9)；3,8-二[1-(4-(2-氟苯基)丁氧基)乙基]次卟啉(II10)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类新型血卟啉单氟代烷基双醚衍生物(式I)，其特征是具有下述结构：/n

【技术特征摘要】
1.一类新型血卟啉单氟代烷基双醚衍生物(式I)，其特征是具有下述结构：



其中，R为H或M，M主要是锂、钠、钾离子，且优先选择钠和钾离子；n1为1-8的整数。


2.一类新型血卟啉氟代苯基烷基双醚衍生物(式II)，其特征是具有下述结构：



其中，R为H或M，M主要是锂、钠、钾离子，且优先选择钠和钾离子；R1、R2、R3、R4、R5各自独立的选自为氢、氟，n2为0-4的整数；
当苯环上只有一个氟原子取代：R1为F时，R2、R3、R4、R5为H；R2为F时，R1、R3、R4、R5为H；R3为F时，R1、R2、R4、R5为H；
当苯环上有两个氟原子取代：R1、R2为F时，R3、R4、R5为H；R1、R3为F时，R2、R4、R5为H；R1、R4为F时，R2、R3、R5为H；R1、R5为F时，R2、R3、R4为H；R2、R3为F时，R1、R4、R5为H；R2、R4为F时，R1、R3、R5为H。


3.根据权利要求1所述的血卟啉单氟代烷基双醚衍生物，该类化合物包括：
3,8-二(1-(2-氟乙氧基)乙基)次卟啉(I1)；
3,8-二(1-(3-氟丙氧基)乙基)次卟啉(I2)；
3,8-二(1-(4-氟丁氧基)乙基)次卟啉(I3)；
3,8-二(1-(5-氟戊氧基)乙基)次卟啉(I4)；
3,8-二(1-(6-氟己氧基)乙基)次卟啉(I5)；
3,8-二(1-(7-氟庚氧基)乙基)次卟啉(I6)；
3,8-二(1-(4-氟丁氧基)乙基)次卟啉二钠盐(I7)；
3,8-二(1-(4-氟丁氧基)乙基)次卟啉二钾盐(I8)；
3,8-二(1-(5-氟戊氧基)乙基)次卟啉二钠盐(I9)；
3,8-二(1-(5-氟戊氧基)乙基)次卟啉二钾盐(I10)；
3,8-二(1-(6-氟己氧基)乙基)次卟啉二钠盐(I11)；
3,8-二(1-(6-氟己氧基)乙基)次卟啉二钾盐(I12)。


4.根据权利要求2所述的血卟啉氟代苯基烷基双醚衍生物，该类化合物包括：
3,8-二(1-(2-氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II1)；
3,8-二(1-(3-氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II2)；
3,8-二(1-(4-氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II3)；
3,8-二[1-(2-(2-氟苯基)乙氧基)乙基]次卟啉(II4)；
3,8-二[1-(2-(3-氟苯基)乙氧基)乙基]次卟啉(II5)；
3,8-二[1-(2-(4-氟苯基)乙氧基)乙基]次卟啉(II6)；
3,8-二[1-(3-(2-氟苯基)丙氧基)乙基]次卟啉(II7)；
3,8-二[1-(3-(3-氟苯基)丙氧基)乙基]次卟啉(II8)；
3,8-二[1-(3-(4-氟苯基)丙氧基)乙基]次卟啉(II9)；
3,8-二[1-(4-(2-氟苯基)丁氧基)乙基]次卟啉(II10)；
3,8-二[1-(4-(3-氟苯基)丁氧基)乙基]次卟啉(II11)；
3,8-二[1-(4-(4-氟苯基)丁氧基)乙基]次卟啉(II12)；
3,8-二(1-(2,3-二氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II13)；
3,8-二(1-(2,4-二氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II14)；
3,8-二(1-(2,5-二氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II15)；
3,8-二(1-(2,6-二氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II16)；
3,8-二(1-(3,4-二氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II17)；
3,8-二(1-(3,5-二氟苯基甲氧基)乙基)次卟啉(II18)；
3,8-二[1-(2-(2,3-二氟苯基)乙氧基)乙基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志龙，李慢一，严懿嘉，张嘉辉，朱雪雪，高迎华，山妮妮，坎敏敏，王来兴，韩一平，江颖，马大福，奧多纳，邱彦，金辉，吴晓锋，阮继武，陈婷，刘世芳，张洪涛，糜乐，
申请(专利权)人：上海先辉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31