【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于核医学，具体涉及替尼类化合物的放射性核素偶联物、其前体化合物、制法和应用。
技术介绍
1、egfr(表皮生长因子受体)广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，egfr信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。此外，egfr与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移关系的研究发现egfr可以通过ang-1及vegf等因子水平的调节而影响肿瘤血管生成。吉非替尼，阿法替尼，奥希替尼，阿帕替尼都是表皮生长因子受体酪氨酸激酶(egfr-tk)抑制剂，将这些药物与双功能螯合剂dota偶联，再用放射性核素标记，能对一些肿瘤的治疗提供一定的新思路。
2、放射性核素偶联药物(radionuclide drug conjugates,rdc)是继抗体偶联药物(adc)之后的一种新型诊断和治疗的药物，它将精准靶向分子(单抗或多肽/小分子)和强力杀伤因子(核素)用连接臂偶联在一起而设计开发的一种药物形态。其作用机制是利用抗体或小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成的损伤。核素带来的放射性射线所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。rdc载荷是放射性核素，既可用于诊断也能实现治疗功能。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于，提供一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化
2、本专利技术的目的之二在于，提供一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐。
3、本专利技术的目的之三在于，提供一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物的制备方法。
4、本专利技术的目的之四在于，提供一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的制备方法。
5、本专利技术的目的之五在于，提供一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物的应用。
6、本专利技术的目的之六在于，提供一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的应用。
7、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
8、本专利技术公开的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐，其结构为：
9、
10、
11、本专利技术公开的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐，其结构为：
12、
13、
14、其中，a为放射性核素。
15、本专利技术的部分实施方案中，所述放射性核素包括68ga、177lu、161tb、225ac。
16、本专利技术的部分实施方案中，其放射化学纯度大于等于95％。
17、本专利技术公开的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐的制备方法，dota-吉非替尼的制备方法包括以下步骤：
18、步骤1.化合物1与化合物2作用生成化合物3；
19、步骤2.化合物3与化合物4反应生成化合物5；
20、步骤3.化合物5脱保护基生成反化合物6；
21、步骤4.化合物6与化合物7反应生成化合物8；
22、步骤5.化合物8与酸反应生成化合物dota-吉非替尼；
23、反应式如下：
24、
25、；dota-阿帕替尼的制备方法包括以下步骤：
26、s1.化合物101与化合物102作用生成化合物103；
27、s2.化合物103与化合物104反应生成化合物105；
28、s3.化合物105脱保护基生成反化合物106；
29、s4.化合物106与化合物107反应生成化合物108；
30、s5.化合物108与酸反应生成化合物dota-阿帕替尼；
31、反应式如下：
32、
33、；dota-奥希替尼的制备方法包括以下步骤：
34、步骤(1)：化合物201与化合物202反应生成化合物203；
35、步骤(2)：化合物203与甲烷磺酰氯在催化作用下生成化合物204；
36、步骤(3)：化合物204与化合物205反应生成化合物206；
37、步骤(4)：化合物206脱保护基生成化合物207；
38、步骤(5)：化合物207与化合物208反应生成化合物209；
39、步骤(6)：化合物209与h2在催化条件下反应生成化合物210；
40、步骤(7)：化合物210与化合物211反应生成化合物212；
41、步骤(8)：化合物212脱保护基生成化合物213；
42、步骤(9)：化合物213与化合物214反应生成化合物215；
43、步骤(10)：化合物215酸性条件下反应生成dota-奥希替尼；
44、反应式如下：
45、
46、dota-阿法替尼的制备方法包括以下步骤：
47、步骤a：化合物301与化合物302反应生成化合物303；
48、步骤b：化合物303碱性条件下反应生成化合物304；
49、步骤c：化合物304与化合物305反应生成化合物306；
50、步骤d：化合物306脱保护基生成化合物307；
51、步骤e：化合物307与化合物308反应生成化合物309；
52、步骤f：化合物309与酸反应生成dota-阿法替尼；
53、其反应式为：
54、
55、本专利技术的部分实施方案中，dota-吉非替尼的制备方法中，化合物7的制备方法包括以下步骤：化合物9与化合物10缩合反应，生成化合物11，化合物11与化合物12反应生成化合物7；其反应式为：
56、
57、本专利技术公开的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐的制备方法，将放射性核素偶联物的前体化合物与放射性核素盐溶液反应，得到放射性核素偶联物。
58、本专利技术公开的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐的应用，在制备肿瘤显像或/和治疗肿瘤或/和抑制肿瘤生长或/和对肿瘤病人诊断、分期或疗效评估的药物中的应用。
59、本专利技术公开的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐的应用，在制备肿瘤显像或/和治疗肿瘤或/和抑制肿瘤生长或/和对肿瘤病人诊断、分期或疗效评估的药物中的应用。
60、本专利技术的部分实施方案中，所述肿瘤包括egfr过表达的肿瘤。
61、由于小分子抑制剂与抗体药物的作用机制具有差异性，其通过结合胞内突变位点发挥抑制作用，因此需要优化egfr靶向分子结构，提高其与肿瘤细胞结合后的穿透性及其特异性，同时还需降低其对正常组织的毒性并提高其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐，其特征在于，其结构为：
2.一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐，其特征在于，其结构为：
3.根据权利要求1所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐，其特征在于，所述放射性核素包括68Ga、177Lu、161Tb、225Ac。
4.根据权利要求2或3所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐，其特征在于，其放射化学纯度大于等于95％。
5.根据权利要求1所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐的制备方法，其特征在于，DOTA-吉非替尼的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐的制备方法，其特征在于，DOTA-吉非替尼的制备方法中，化合物7的制备方法包括以下步骤：
7.根据权利要求2-4任意一项所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐的制备方法，其特征在于，将放射性核素偶联物的前体化合物与放射性核素盐溶液反应，得到放射性核素偶联物。
8.根据权利
9.据权利要求2-4任意一项所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐的应用，其特征在于，在制备肿瘤显像或/和治疗肿瘤或/和抑制肿瘤生长或/和对肿瘤病人诊断、分期或疗效评估的药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括EGFR过表达的肿瘤。
...【技术特征摘要】
1.一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐，其特征在于，其结构为：
2.一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐，其特征在于，其结构为：
3.根据权利要求1所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐，其特征在于，所述放射性核素包括68ga、177lu、161tb、225ac。
4.根据权利要求2或3所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物或其盐，其特征在于，其放射化学纯度大于等于95％。
5.根据权利要求1所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐的制备方法，其特征在于，dota-吉非替尼的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的一种替尼类化合物的放射性核素偶联物的前体化合物或其盐的制备方法，其特征在于，dota-吉非替尼的制备方...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈跃，冯悦，李腾飞，裴文婕，闫远卓，邢乃果，张晋滔，李林蔚，花清初，张渝，杨洪钰，刘会攀，杨健，彭登赛，刘林，王语笛，
申请(专利权)人：西南医科大学附属医院，
类型：发明
国别省市：
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