【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及载药纳米凝胶，特别是涉及射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶的制备及其应用。
技术介绍
1、射频消融(rfa)技术，是一种局部微创治疗实体肿瘤的方法，并且作为早期肝癌(bclc 0)的一线治疗方法，在临床上已经得到广泛使用。但是传统的侵入式rfa存在很多局限性，它对较大肿瘤存在不完全消融问题，因此单一的射频消融治疗效果并不理想。侵入式rfa手术需要电极针的置入，具有一定的侵袭性，给患者带来了极大的痛苦；且它不能准确地识别肿瘤组织与周围健康组织，由此可能会造成瘤旁正常组织不可逆的损伤。
2、rfa与化疗的联合治疗在临床上已经有了诸多实践，例如经典的rfa与经动脉化疗栓塞术(tace)联合治疗肝癌，能够显著减少单一的rfa形成的亚致死区域，同时实现tace的化疗增敏。
3、非侵入式rf治疗(rf辐射场)作为一种有前景的抗肿瘤治疗手段，利用一些具有射频响应性的纳米材料，实现对射频场能量的转化，发挥射频响应热效应疗效(rtt)。同时，相对于侵入式rfa，它无需插入针头既可灵活/精确的消融肿瘤细胞并持续激活抗肿瘤免疫反应，有效避免了对癌旁正常组织细胞的非选择性损伤，极大程度地缓解了患者的痛苦。
4、纳米材料介导的非侵入式rf治疗即rtt，是目前研究的热点之一，其利用射频场加热纳米材料处理的肿瘤组织，以达到选择性地杀伤肿瘤细胞，同时减少副作用的目的，但是单一的rtt治疗效果并不理想，对较大肿瘤存在不完全消融以及复发再生长等问题。
5、综上，基于当前的临床应用需求，构建设计一种能实现
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶的制备及其应用，所制备的纳米凝胶bp-pt@pna能够实现非侵入式射频热疗-化疗协同抗肿瘤以及侵入式射频热消融-化疗-血管栓塞协同抗肿瘤治疗的多模式治疗的应用，具有很大的临床转化前景。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了提供了纳米凝胶射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，包括射频响应热效应增敏剂、化疗药物及温敏纳米聚合物。
3、纳米凝胶bp-pt@pna包括射频响应热效应增敏剂及化疗药物组成的内核以及由温敏纳米聚合物构建的外壳。
4、优选的，射频响应热效应增敏剂、化疗药物及温敏纳米聚合物的质量比为1:1:100～1:6:100。
5、优选的，射频响应热效应增敏剂为黑磷纳米粒(bpnp)，粒径为24.2-38.6nm。
6、优选的，化疗药物为硝基顺铂(nitro-pt)。
7、优选的，温敏纳米聚合物为n-异丙基丙烯酰胺单体和丙烯酸单体通过raft聚合反应合成的线性嵌段聚合物pna，聚合度为100-100。
8、优选的，bp-pt@pna具有射频热效应，射频热效应与射频功率和射频距离分别呈正相关和负相关。
9、优选的，bp-pt@pna具有射频热效应调控的药物控制释放行为。
10、上述射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶的制备：
11、s1、射频响应热效应增敏剂的制备：对黑磷纳米粒经低温探头超声、非接触式水浴超声进行液相剥离，多次水洗离心去除未剥离的黑磷纳米粒，最后通过冷冻干燥得到射频响应热效应增敏剂bpnp；
12、s2、化疗药物的制备：将顺铂与硝酸银按照摩尔比的1：2混合，避光搅拌反应、离心纯化去除氯化银沉淀，得到化疗药物nitro-pt；
13、s3、温敏纳米聚合物的制备：将n-异丙基丙烯酰胺单体加入到dmso溶剂中，搅拌溶解后通过液氮反复冻融，再次冷冻后加入链转移剂，解冻后温水浴搅拌，再次冷冻后加入引发剂反应，抽真空充氩气后解冻，70℃油浴反应24小时之后透析冻干，加入丙烯酸单体，继续反应24小时后透析，冷冻干燥得到温敏纳米聚合物pna；
14、s4、纳米凝胶的制备：将s1中的射频响应热效应增敏剂加入到s2中的硝基顺铂溶液中，避光搅拌混合离心纯化后加入s3中的温敏纳米聚合物，自组装反应形成共配位的纳米凝胶，随后通过超滤离心，收集浓缩液，冷冻干燥后得到纳米凝胶bp-pt@pna。
15、优选的，s1中，剥离时的液相剥离溶剂为n-甲基吡咯烷酮。
16、优选的，s3中，引发剂为偶氮二异丁腈，链转移剂为4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸。
17、优选的，s4中，射频响应热效应增敏剂、化疗药物及温敏纳米聚合物的质量比为1:1:100～1:6:100。
18、上述射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶bp-pt@pna的应用：bp-pt@pna分别应用于非侵入式射频热疗-化疗协同抗肿瘤治疗以及侵入式射频热消融-化疗-血管栓塞协同抗肿瘤治疗。
19、优选的，非侵入式rf热疗时间为15min，功率为300w，侵入式rfa消融时间为2min，功率为100w。
20、本专利技术通过设计nitro-pt作为接枝桥梁，实现射频响应热效应增敏剂bpn p和温敏聚合物pna的共配位，构建非侵入式rf响应的载药温敏纳米凝胶，并研究其在非侵入性rf下的热响应行为以及温敏行为；通过检测4t1乳腺癌细胞的icd效应和相应的4t1荷瘤小鼠肿瘤中ki67以及tunel阳性细胞的表达水平来评估bp-pt@pna在非侵入式rf下的体内外抗肿瘤治疗效果，在4t1荷瘤小鼠以及肺转移模型中证实了bp-pt@pna在非侵入式rf辐射下介导的局部免疫，全身免疫以及免疫记忆效应；在4t1荷瘤小鼠模型中证实了bp-pt@pna的有效长期滞留，并且与游离化疗药物相比，显著提高小鼠生存期以及生物安全性；在vx2荷瘤兔原位肝癌模型中证实了bp-pt@pna+rfa能有效抑制原位肝癌的增殖。所制备的bp-pt@pna能够实现肿瘤多模式治疗的应用，具有很大的临床转化前景。
21、本专利技术所取得的有益效果：
22、1、本专利技术利用化疗药物nitro-pt作为接枝桥梁，实现射频响应增敏剂黑磷纳米粒bpnp以及温敏聚合物pna的共配位，成功制备负载射频响应增敏剂和化疗药物的温敏纳米凝胶bp-pt@pna；
23、2、本专利技术制备的bp-pt@pna具有良好的温敏性及溶胶-凝胶相变行为，能够在37℃下实现凝胶化，可以经过针管或微导管的推注，实现药物的输送，同时所形成的凝胶复合物也能实现药物的长期滞留并且在临床tace治疗中也能有很好的应用；
24、3、本专利技术制备的bp-pt@pna具有良好的射频响应性能，在非接触式射频场辐照下，能产生优异的射频响应热效应，并且射频响应热效应可以通过改变bpnp的浓度、射频功率以及射频距离进行调控；
25、4、本专利技术所制备的bp-pt@pna在非接触式射频场下能实现药物的控制释放；
26、5、本专利技术所制备的bp-pt@pna在非本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：包括射频响应热效应增敏剂、化疗药物及温敏纳米聚合物。
2.根据权利要求1所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：射频响应热效应增敏剂、化疗药物及温敏纳米聚合物的质量比为1:1:100～1:6:100。
3.根据权利要求1所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：射频响应热效应增敏剂为黑磷纳米粒，粒径为24.2-38.6nm。
4.根据权利要求1所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：化疗药物为硝基顺铂。
5.根据权利要求1所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：温敏纳米聚合物为N-异丙基丙烯酰胺单体和丙烯酸单体通过RAFT聚合反应合成的线性嵌段聚合物，聚合度为100-100。
6.根据权利要求1-5任一项所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶的制备，其特征在于：S1、射频响应热效应增敏剂的制备：对黑磷纳米粒经低温探头超声、非接触式水浴超声进行剥离，多次水洗离心去除未剥离的黑磷纳米粒，最后通过冷冻干燥得到射频响应热效
7.根据权利要求6所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶的制备，其特征在于：S3中，引发剂为偶氮二异丁腈，链转移剂为4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸。
8.根据权利要求6-7任一项所述的制备方法制备得到的纳米凝胶的应用，其特征在于：纳米凝胶应用于非侵入式射频热疗-化疗协同抗肿瘤以及侵入式射频热消融-化疗-血管栓塞协同抗肿瘤治疗。
...【技术特征摘要】
1.射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：包括射频响应热效应增敏剂、化疗药物及温敏纳米聚合物。
2.根据权利要求1所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：射频响应热效应增敏剂、化疗药物及温敏纳米聚合物的质量比为1:1:100～1:6:100。
3.根据权利要求1所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：射频响应热效应增敏剂为黑磷纳米粒，粒径为24.2-38.6nm。
4.根据权利要求1所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：化疗药物为硝基顺铂。
5.根据权利要求1所述的射频热响应的铂离子交联黑磷纳米凝胶，其特征在于：温敏纳米聚合物为n-异丙基丙烯酰胺单体和丙烯酸单体通过raft...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵彦兵，洪灿，杨祥良，史鼎文，柳超，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。