【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成领域，具体为一种吲哚布芬的制备方法。
技术介绍
1、吲哚布芬用于动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成。也可用于血液透析时预防血栓形成.
2、吲哚布芬是高选择性抑制环氧合酶，抑制血小板的作用比阿司匹林更强。吲哚布芬的安全性也可以得到保证，安全性比阿司匹林高。吲哚布芬可以用于治疗动脉硬化引起的冠状动脉血管病变、静脉血栓、糖尿病、微循环障碍等，也是手术预防血栓形成的理想选择。
3、吲哚布芬是pfizer italia s.r.l公司原研生产，商品名为ibustrin，最早为1984年获批，在意大利生产。其化学结构式为：
4、。
5、国内外有文献和专利报道吲哚布芬有多种的制备方法，较为典型的方法如下：
6、现有技术1：杭州中美华东制药有限公司专利技术专利cn106631974a路线为：
7、。
8、该制备路线第一步反应采用氢气和钯碳对2-（4-硝基苯基）丁酸进行还原，该反应需要用到贵金属，成本较高，需要加氢反应，有一定的危险性；然后采用邻苯二甲酸酐引入吲哚环，最后采用用锌粉还原其中一个羰基，得到吲哚布芬，最后一步反应选择性差，容易把两个羰基还原，产生杂质，另外产生“三废”较多。
9、现有技术2：gb1344663 原研化合物专利报道主要制备路线：
10、。
11、该路线第一步反应的过程是2-（4-氨基苯基）丁酸对氰基溴苄进行取代后继续环合生成席夫碱氢溴酸盐中间体，后处理用
12、现有技术3：高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》（中国医药工业杂志，1989,20（11））路线为：
13、。
14、该路线用2-（4-氨基苯基）丁酸与邻苯二甲酸酐进行反应，得到2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，再用锌粉还原2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，第一步反应收率85.1%，第二步反应收率为68.5%，总收率偏低，另外该路线用锌粉加酸体系产生“三废”。
15、现有技术4：郑庚修等《吲哚布芬的制备工艺》（中国医药工业杂志，1991，22（7））路线为：
16、。
17、该文献报道以苯乙腈为起始物料，经过3步反应得到中间体2-（4-硝基苯基）丁酸，再用铁粉还原为2-（4-氨基苯基）丁酸，然后与邻苯二甲酸酐进行反应，得到2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，用锌粉还原2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，得到吲哚部分，该路线较长，收率不高，产生“三废”较多，不适合工业化放大生产。
18、上述现有技术路线都有一定的缺陷，因此需要一种工艺简单，收率较高，杂质产生较少，适用于工业化大生产的吲哚布芬的制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于对吲哚布芬现有制备技术的不足，提供一种工艺简单、收率高、获得产品纯度高，“三废”较少，适用工业化大生产的方法。
2、为实现本专利技术的技术目的，苯专利技术提供了如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种吲哚布芬的制备路线，路线如下：
4、。
5、其中，r1为氢或烷基取代基；r2为卤素取代基；所述的r1取代基为c1-c4烷基；所述的r2卤素取代基。所述的c1-c4烷基为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，正丁基；所述的卤素取代基为为氯、溴、碘取代。
6、其中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺，二异丙基乙基胺中的一种或几种，较优选碳酸钾或三乙胺。
7、其中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、dmf中的一种或几种，较优选为四氢呋喃或乙腈。
8、步骤1 所述的反应式如下：
9、。
10、其中，步骤1中反应试剂为水合肼与三氯化铁，反应溶剂为水。
11、步骤2所述的反应式如下：
12、。
13、其中，步骤2中r1的定义与上述相同，r2的定义与上述相同。
14、其中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺，二异丙基乙基胺中的一种或几种，优选碳酸钾或三乙胺。
15、其中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、dmf中的一种或几种，较优选为四氢呋喃或乙腈。
16、其中所述的步骤2中吲哚环构建只需要在一步反应中完成，与文献报道的环合后水解或者环合后还原相比较，本专利技术的方法更加便捷。
17、本专利技术提供的吲哚布芬的制备方法，首先将2-（4-硝基苯基）丁酸用水合肼与三氯化铁进行还原反应高收率的得到2-（4-氨基苯基）丁酸，然后与2-卤化苄苯甲酸酯类化合物反应进行关环反应，可以高收率的得到吲哚布芬。本专利技术与现有文献报道的方法比较，反应步骤短，反应条件简单，与文献报道的方法比较，产生的工艺杂质较少，不会产生由邻苯二甲酸酐引入的杂质和选择性还原一个羰基引入的杂质，所以质量控制较好，原料简单易得，大生产成本低，本专利技术吲哚布芬的方法适宜工业化的大生产。
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1.一种制备吲哚布芬的方法，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其中R1为氢或烷基取代基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中R2为卤素取代基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺，二异丙基乙基胺中的一种或几种，优选碳酸钾或三乙胺。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或几种，优选四氢呋喃或乙腈。
6.如权利要求3中所述R1为氢或烷基取代基，烷基取代基具体为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，正丁基中一种。
7.如权利要求4中所述R2为卤素取代基，具体为氯、溴、碘其中的一种。
【技术特征摘要】
1.一种制备吲哚布芬的方法，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其中r1为氢或烷基取代基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中r2为卤素取代基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺，二异丙基乙基胺中的一种或几种，优选碳酸钾或三乙胺。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：翁明君，周旋，钟承爽，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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